比伐卢定合成工艺研究开题报告

1. 研究目的与意义

比伐卢定是一种人工合成制备的含20个氨基酸的多肽，是凝血酶的二价抑制剂，主要用于心肌梗死急救、心脏手术、整形外科手术后深层静脉血栓的预防等。其序列是：

d-phe-pro-arg-pro-gly-gly-gly-gly-asn-gly-asp-phe-glu-glu-ile-pro-glu-glu-tyr-leu-oh。

其中氨基端的d-phe-pro-arg-pro-（gly）4区域与游离型或结合型凝血酶的催化位点和底物识别位点发生特异性结合，直接抑制凝血酶活性，发挥抗凝治疗作用。受抑制的凝血酶可以通过切断arg-pro键而恢复活性，因此比伐卢定与凝血酶结合具有特异性及可逆性，其半衰期短，不易出现其它常用的抗凝剂经常存在的缺血和出血并发症状况。在国外比伐卢定是临床上普遍应用的治疗心血管疾病的多肽药物。

2. 研究内容和预期目标

研究内容：

1、查询比伐卢定合成工艺相关文献，设计合成工艺路线方案，写出开题报告。

2、学习多肽合成基础知识，掌握固相合成实验基本技能。

3. 研究的方法与步骤

比伐卢定的氨基酸序列是:

d-phe-pro-arg-pro-gly-gly-gly-gly-asn-gly-asp-phe-glu-glu-ile-pro-glu-glu-tyr-leu-oh

拟采用fmoc法固相多肽合成策略进行比伐卢定的合成，步骤如下：

4. 参考文献

[1] 王翠莲,杨祺,王宇,虞娉. 比伐卢定合成策略的选择及合成条件的优化[j]. 浙江中西医结合杂志, 2012, 22(5):412-414

[2] 沈忱,刘建宁，王莹，邓华玲，唐艳春.固相合成抗凝血药比伐卢定及合成条件的优化[j]. 南京医科大学学报(自然科学版), 2010(11):1282-1286

[3] 张颖，刘鹏，李同金，朱玉正，石鑫磊，高国锐，姜寿俊，孙健，刘元鑫，王学斌，李洪爽，郑良文. 一种固液结合制备比伐卢定的方法[p]. 中国专利，201410305933.1

5. 计划与进度安排

（1）2022-2-27~2022-3-10（第二、三周）在查阅文献资料的基础上，写出开题报告。

（2）2022-3-13~2022-6-2（第四周到第十五周）学习基础知识，掌握固相合成基本技能，完成比伐卢定合成及初步工艺优化比实验、对样品进行HPLC和MS分析。