1. 研究目的与意义（文献综述包含参考文献）
炔参与的多组分构建六元含氮杂环的研究
1 引言
含氮杂环化合物是一类非常重要的物质，几乎占了已知有机化合物总数的三分之二[1]，具有广泛的生物活性和药理活性[2]，例如：除草、杀虫、杀菌、抗消炎等，而且常被开发成染料、农药、医药等新品种及其他化工产品的结构组成单元[3]，它们这一特殊的地位促使许多新合成方法的建立和发展。多组分反应(Multicomponent Reactions, MCRs)能够高效快速的构建结构多样性和复杂性的分子，具有较高的原子经济性，反应条件温和，操作简便，环境友好，引起了化学家和药物工作者极大兴趣，逐渐成为有机合成发展的趋势之一[4-5]。近年来，多组分反应已经被广泛地用于药物设计和复杂天然产物的合成中（图1）[6]。
图1 含氮杂环应用举例
2 含氮六元杂环的研究价值
2.1 光电材料领域
利用可再生能源已经成为21世纪科技发展的一个重要挑战。清洁、丰富的太阳能被认为是未来能源的主要资源。因此，许多吸光设备和太阳能敏化电池（DSSCs）都受到了特别的关注。在 DSSCs中，染料被认为是至关重要的部分，对于它的研究主要集中在优化和发展新的增敏剂上[7]。由于钌资源有限，有机光敏化剂价格低廉，容易修饰，高的摩尔吸光系数吸引了许多的关注。
例如Ghaddar等人[8]报道的TG6染料，由于吡啶配体的加入，使得体系的共轭长度得到延伸，从而使得它具有很高的吸光系数，吸光范围可达到光谱的可见区域（780-380 nm）。过渡金属中心和配体之间的结合形成了稳定的能量体系，因此染料有较高的效率。光电转换效率可达5.8%，电池电压VOC 为0.75 V。此外，配体上疏水性烷基基团的存在，可以保护该复合物不会由于水的诱导作用而从TiO2的表面解析出来，提高了DSSCs的稳定性。
2.2 制药领域
氮杂环化合物往往显示独特的生物活性，以及内吸性高、毒性低、高效等特点，常出现在医药和农药分子结构单元中。①在农药方面，氮杂环类化合物可用作除草剂、杀虫剂、杀菌剂和除螨剂等。由于氮杂环化合物的高活性、高选择性以及有害物生理反应的特性使得氮杂环类化合物成为当代农药研究的主题和热点。②在医药方面，含吡啶类骨架的化合物在医药上应用特别广泛。由德国Boehriner Ingelhein公司[9]研制出的替拉那韦（图2，结构I），它通过抑制HIV-1蛋白酶阻断病毒的传播来治疗HIV感染的成年人。由英国Astra Zeneca公司[10]研制的丁酸氯维地平(图2，结构II)，用于治疗不适合口服药物或口服药物无效的高血压，还可以治疗外科手术后急性血压升高等症状。
图2 含吡啶类杂环的药物
2.3 高分子领域
氨基吡啶类树脂(APR)是利用氨基的反应活性将氨基吡啶(AP)分子嵌入到许多类型的高分子载体上而制成的。这类树脂可以脱除溶液中的金属离子尤其对贵金属离子和稀有金属离子有很好的选择性吸附能力[11]。用它来萃取、回收或者分析金属离子不仅方法简单，成本较低，经过简单的后处理后还可以循环使用多次，避免了二次污染。因此它们被广泛用于环境保护以及治理污染等方面。
图3 氨基吡啶树脂的合成
2.4 催化领域
吡啶类杂环是金属催化剂的良好配体，它们能与金属化合物形成均相催化剂[12]。这类均相催化剂对加成、重排、基团转移反应中碳-碳、碳-氮、碳-氧键的形成和分解都有非常有效的催化作用。而且催化剂选择性较好，可以回收循环使用，虽然回收的产率不高，但是它的活性和选择性依然很高。
图4 高效的金属杂环配体催化剂
总的说来，吡啶类化合物在光电材料、农药、医药、催化等领域有着广泛的应用，与我们的生产和生活密切相关。因此发展新的高效的合成方法来制备吡啶和吡咯类杂环化合物具有非常重大而又深远的意义。
2 多组分反应的研究
2.1 多组分反应简介
多组分反应（Multicomponent Reactions，简称：MCRs），就是将三种或三种以上的相对简单易得的原料加入到反应中，用一锅煮的方法，不经中间体的分离，直接获得结构复杂的分子，在终产物的结构中含有所有加入的原料片段的合成方法。MCRs被认为是合成分子多样性和复杂性的有效手段（图2）。
图5 多步反应与多组分应的比较示意图
多组分反应被正式地研究要追溯到1850年，Strecker[13]报道的用氢氰酸、羰基化合物和氨经过氨基腈中间体再水解合成氨基酸的反应。19世纪80年代，这种合成方法被引入到杂环的合成中。此后发现的众多MCRs因其在学术上或合成中具有非常重要的意义而被化学界定为人名反应，其中重要的多组分反应见下表。
表1 重要的多组分反应
年份 | 反应名称 | 典型的反应方程式 |
1882 | Hantzsch dihydropyridine synthesis[14] | |
1890 | Hantzsch pyrrole synthesis[15] | |
1912 | Mannich reaction[16] | |
1921 | Passerini reaction[17] | |
1961 | Ugi reaction[18] |
Ugi和Domling在1993年[19]发表了将Ugi-4CR与Asinger四组分反应联合起来的多组分反应，使得多组分反应研究进入了一个新的时代。1995年，Armstrong[20]和Weber等人[21]分别发表了用Ugi-4CR建立的化合物库，Weber团队并从库中筛选了具有潜在药理活性的化合物，这是多组分合成方法在制药领域中的首次应用。从此以后，多组分反应受到了学术界和产业界的广泛关注，相关研究工作也迅速增多（如图3所示）。
图6 1990-2009期间多分反应相关研究成果的数量
2.2 多组分反应的优点
传统的多步合成方法有很多的缺点（如图2所示）：每一步都要需要对产物进行分离和纯化，使得操作比较繁琐；合成路线长使得终产物的产率很低而且常常需要使用大量的溶剂和催化剂，这在某种程度上造成了极大的浪费；同时对环境也造成了很大的破坏。相比于传统的多步合成反应，多组分反应突出显示出高效率、高收率、环境友好等优点（图4）[22]。
此外，多组分反应可以通过变化反应底物得到结构复杂多样的分子，建立化合物库；可以通过组合多个官能团或者联合其它反应得到复杂的产物结构；可以避免反应物中官能团的保护和去保护的步骤；可以与微波反应、固相合成、离子液体反应等前沿合成技术结合，提高反应效率；一锅法的反应方式易实现自动化合成。诸多优势使多组分反应一直受到化学研究者们的广泛关注，相信在今后很长的一段时间里将会得到更大的发展和应用。
图7 多组分反应优点
3 炔参与的多组分反应在氮杂环合成中的研究
由碳碳三键发展起来的构建C-C、C-N、C-O的合成方法学一直是有机化学领域的研究热点。
基于碳碳三键是sp杂化轨道成键，由一个σ键和两个π键来共同形成，因此客观上使得炔键具有很高的化学反应活性。炔烃很容易与多种亲核试剂发生加成反应，比如氢胺化反应；它也可以与双烯体发生D-A反应；当然还可以进行电环化反应。另外，端炔还能发生偶联反应和亲核加成反应等等[23-24]。炔的多反应位点特征使其作为一个灵活多变的分子构建基本模块已经被广泛地应用于有机合成化学当中，用以碳-碳、碳-杂键的形成，从而构建出多样性的目标分子。近些年来，人们把炔烃引入到多组分反应中，发展了很多新的合成方法，创造了新的化合物，炔烃的应用也得到了很大的拓展。
3.1 喹啉衍生物的多组分合成
自从1880年Skraup[25]第一次报道喹啉的合成方法以后，喹啉合成方法领域取得了很大的成就，用过渡金属催化合成喹啉也得到了很大的发展。
一价金和三价金作为软的Lewis酸，它们可以优先地与带有软Lewis碱性质的炔配位。被活化了的炔变得更容易与亲核试剂反应，比如：醇、水、含氮化合物、碳亲核试剂等。2008年北京大学的王剑波课题组[26]就报道了一种金属连续催化醛、胺和端炔的三组分反应合成喹啉衍生物的方法。在反应中Au(III)不仅作为催化剂，还充当了氧化剂的角色。
图8 金属连续催化三组分反应合成喹啉衍生物
铁由于价格低，无毒，环境友好成为一种非常有前景的催化剂，相关的研究也日益增多。2009年，涂永强[27]课题组在Fe(III)催化醛、炔和胺合成炔丙基胺化合物的研究中发现，当用伯胺代替仲胺时，意外地得到了喹啉化合物。在实验结果的启发下，他们对喹啉生成条件进行了探索，并对底物的范围进行了研究，合成出十多个喹啉衍生物。
图9 铁催化多组分反应合成喹啉化合物
3.2 吡啶衍生物的多组分合成
吴群课题组[28]通过芳香胺、芳香醛、丁炔二酸二甲酯（DMAD）和丙二腈四组分在Et3N作催化剂，乙醇作溶剂条件下，经过缩合、迈克尔加成、分子内环化、异构步骤合成二氢吡啶类化合物。此反应使用反应时间只需十几分钟，产率高达95%。充分体现出多组分反应的原子经济性、高产率、底物使用范围宽等优点。
图10 四组分反应合成二氢吡啶衍生物
Galzerano和他的同事[29]发明了一种非常规的镁化合物催化的多组分反应合成对称的二氢吡啶类化合物。特别的是，当芳胺的邻位或间位有取代基时，会得到两种异构体产物。该反应采用一锅法操作，原子经济性高，底物使用范围广。
图11 镁催化多组分反应合成二氢吡啶类化合物
3.3 嘧啶衍生物的多组分合成
2012年，Popa等人[30]介绍了一种简单有效的一锅法合成吡咯[1,2-c]嘧啶衍生物。该方法不需要任何催化剂，环氧化合物在反应中不仅是反应媒介还是副产物HBr的吸收液。相比于传统的合成方法，这种合成策略更符合绿色化学的要求，而且底物的适应性非常的广，最终产物经重结晶操作即可分离提纯。此外，根据Lipinski五条规则，合成出的大多数化合物显示出潜在的口腔类药性。
图12 一锅法合成吡咯并嘧啶类衍生物
2013年，印度Mulla课题组[31]对嘧啶的合成方法又进行了进一步的探索，发现用ZrOCl2催化，水为溶剂，回流条件下只需要10分钟及可得到产率高达90%的嘧啶。实验证明这些嘧啶类化合物具有显著的抗菌活性，而且随着催化剂可恢复性和可回收性而使ZrOCl2的毒性大大的减小了。
图13 ZrOCl2催化多组分反应合成嘧啶类化合物
4 结论与展望
诚然，炔作为模块之一参与的多组分反应还有很多报道，我们关注的不仅仅是产物的结构多样性及复杂性，从有机化学的基础研究的需要来看，如何寻找新的多组分模块，以及建立新的多组分反应则更具有积极意义。炔尤其是端炔，其反应特性的多样性也许最能解释其作为多组分反应的常见模块的合理性。因此基于这一基本模块，来发现新多组分反应是具有积极意义的研究方向之一。
【参考文献】
[1] A.Brandi, S.Cicchi, F.M. Cordero, et al. Heterocycles from alkylidenecyclopropanes [J]. Chem. Rev., 2003, 103: 1213-1269.
[2] D. OHagan. Pyrrole, pyrrolidine, pyridine, piperidine and tropane alkaloids [J]. Nat. Prod. Rep., 2000, 17: 435-446.
[3] T.Murata, M.Murai, Y.Lkeda, et al. Pd- and Cu-catalyzed one-pot multicomponent synthesis of hetero α,α-dimers of heterocycles [J]. Org. Lett., 2012, 14(9): 2296-2299.
[4] James D. Sunderhaus, Stephen F. Martin. Applications of multicomponent reactions to the synthesis of diverse heterocyclic scaffolds [J]. Chem. Eur. J., 2009, 15: 1300-1308.
[5] Eelco Ruijter, Rachel Scheffelaar, Romano V. A. Orru. Multicomponent reaction design in the quest for molecular complexity and diversity [J]. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50: 6234-6246.
[6] Jie Yu, Feng Shi, Liu-Zhu Gong. Brnsted-acid-catalyzed asymmetric multicomponent reactions for the facile synthesis of highly enantioenriched structurally diverse nitrogenous heterocycles [J]. Acc. Chem. Res., 2011, 44(11): 1156-1171.
[7] Y.S. Tingare, Shen Mingtai, Su Chaochin, et al. Novel oxindole based sensitizers: synthesis and application in dye-sensitized solar cells [J]. Org. Lett. 2013, 15(17): 4292-4295.
[8] F.Matar, T. H. Ghaddar, K.Walley, et al. A new ruthnium polypyridyl dye, TG6, whose performance in dye-sensitized aolar cells is surprisingly close to thata of N719, the 'dye to beat' for 17 years [J]. J. Mater. Chem., 2008, 18: 4246-4253.
[9] Honeywell International, Inc. Process for the synthesis of 3-Hydroxy-3-(2-phenylethyl) hexanoic acid, useful as an intermediate for antiviral drugs: US, 2004110957 [P]. 2004-06-10.
[10] 中山大学，广州中大创新药物研究与开发中心有限公司．一种丁酸氯维地平的制备方法[P]．中国专利，101759631. 2010-06-30.
[11] Song Shuhui, Ji Chunnuan, Wang Min, et al. Adsorption of silver(I) from aqueous solution by chelating resins with 3-aminopyridine and hydrophilic spacer arms: equilibrium, kinetic, thermodynamic, and mechanism studies [J]. J. Chem. Eng. Data. 2011, 56: 1001-1008.
[12] T.Matsugi, T.Fujita. High-performance olefin polymerization catalysts discovered on the basis of a new catalyst design concept [J]. Chem. Soc. Rev., 2008, 37: 1264-1277.
[13] Strecker Adolph. Ueber die kunstliche bildung der milchsaure und einen, dem glycocoll homologen korper [J]. Liebigs Ann.Chem. 1850, 75(1), 27-45.
[14] Hantzsch Arthur. Ueber die synthese pyridinartiger verbindungen aus acetessigather und aldehydammoniak [J]. Liebigs Ann.Chem. 1882, 215(1): 1-82.
[15] Hantzsch Arthur. Neve bildungsweise von pyrrolderivaten [J]. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1890, 23: 1474-1476.
[16] Mannich C, Krosche W. Ueber ein kondensationsprodukt aus formaldehyde, ammoniak und antipyrin [J]. Arch. Pham. 1912, 250(1): 647-667.
[17] Passerini M, Isonitriles I. Compound of p-isonitrileazobenzene with acetone and acetic acid [J]. Gazz. Chim. Ital. 1921, 51(2): 126-129.
[18] Ugi I, Steinbruckner C. Ube rein neues kondensations-prinzip [J]. Agewandte Chemie. 1960, 72(7): 267-268.
[19] Domling Alexander, Ugi Ivar. The seven-component reaction [J]. Angew. Chem. Int. Ed. 1993, 32(4): 563-564.
[20] Thomas A. Keating, Robert W. Armstrong. Molecular diversity via a convertible isocyanide in the Ugi four-component condensation [J]. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117: 7842-7843.
[21] Lutz Weber, Sabine Wallbaum, Clemens Broger, et al. Optimization of the biological activity of combinatorial compound libraries by a genetic algorithm [J]. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34(20): 2280-2282.
[22] Alexander Domling, Ivar Ugi. Multicomponent reactions with isocyanides [J]. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39: 3168-3210.
[23] Ramachary Dhevalapally B., Jain Sangeeta. Sequential one-pot combination of multi-component and multi-catalysis cascade reactions: an emerging technology in organic synthesis [J]. Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 1277-1300.
[24] Ana Vazquez Romero, Nicola Kielland, Maria J. Arevalo, et al. Multicomponent reactions for de novo synthesis of bodipy probes: in vivo imaging of phagocytic macrophages [J]. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 16018-16021.
[25] Skraup, Z. H. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1880, 13, 2086.
[26] Xiao Fengping, Chen Yulin, Liu Yu, Wang Jianbo. Sequential catalytic process: synthesis of quinoline derivatives by AuCl3/CuBr-catalyzed three-component reaction of aldehydes, amines, and alkynes [J]. Tetrahedron, 2008, 64: 2755-2761.
[27] Cao Ke, Zhang Fumin, Tu Yongqiang, et al. Iron(III)-catalyzed and air-mediated tandem reaction of aldehydes alkynes and amines: an efficient approach to substituted quinolines [J]. Chem. Eur. J. 2009, 15: 6332-6334.
[28] Sun Jing, Xia Eryan, Wu Qun, et al. Synthesis of polysubstituted dihydropyridines by four-component reactions of aromatic aldehydes, malononitrile, arylamines, and acetylenedicarboxylate [J]. Org. Lett. 2010, 12(16): 3678-3681.
[29] Giuseppe Bartoli, Marcella Bosco, Patrizia Galzerano, et al. Multicomponent domino reaction promoted by Mg(ClO4)2: highly efficient access to functionalize 1,4-dihydropyridines [J]. Eur. J. Org. Chem., 2008, 23: 2970-3975.
[30] Emilian Georgescu, Florentina Georgescu, Marcel M. Popa, et al. Efficient one-pot, three-component synthesis of a library of pyrrolo[1,2-c]pyrimidine derivatives [J]. ACS Comb. Sci. 2012, 14: 101-107.
[31] Sunil N. Darandale, Dattatraya N. Pansare, Nayeem A. Mulla, et al. Green synthesis of tetrahydropyrimidine analogues and evaluation of their antimicrobial activity [J]. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23: 2632-2635.
2. 研究的基本内容、问题解决措施及方案
本课题主要研究一分子亚胺和两分子炔构建取代二氢吡啶衍生物的多组分反应。主要探讨炔底物结构适应性以及金属催化剂的筛选、条件优化和该反应的反应机理等问题。
首先以金属化合物为催化剂，一分子亚胺与两分子缺电子炔发生三组分反应，用串联反应方式进行探索，建立构建二氢吡啶合成新方法。这样可使得第二分子炔的结构具有变化，而带来产物结构的丰富性。然后再探索非串联一锅法的可行性。再在缺电子炔工作的基础上，研究富电子炔对反应的适应性。
