三氨基苯甲腈聚合工艺研究开题报告

1．结合毕业设计（论文）课题情况，根据所查阅的文献资料，每人撰写

2000字左右的文献综述：三氨基苯甲腈聚合工艺研究

文献综述

树状大分子具有规整的分子结构，外围官能团可在分子水平上精确控制。通过改性使其具有新的功能是目前树状大分子研究中的热点。均三嗪环树状大分子可用于超分子配合物、液晶、非线性光学及电致发光等有机光电材料方面，氨基苯基均三嗪是合成均三嗪大分子化合物的关键原料。

一、三嗪衍生物的研究现状

从近几年来科研工作者们设计合成出的各种类型的比色探针和焚光探针在实际检测阳离子和阴离子的效果和发展趋势不难判断，选取好优良的识别基团和发光基团是构建突光比色探针过程中的首要考虑因素。而近年发展起来的树枝状大分子为我们在构建具有特异性的突光分子探针方面提供了一条薪新的思路。

树枝状大分子是指含有多支的大分子，又称树状物、阶式连接物、花椰状物常被用作分子识别过程中的主体或者客体。近些年来，功能化的树状大分子因其独特的特性已经得到了科研工作者们的广泛重视，目前已经得到了深入的开发研究，。越来越多的科研工作者们通过给树状分子的内部结构设计上结合位置来深入研究树状分子的识别作用。树状大分子是一类具有三维结构、高度有序的新型高分子材料、在具有三维结构的树枝分子上通过利用树枝化反应将其与多个具有一定功能的特定功能团连接起来，形成多功能化树枝，实现检测信号的放大与提供多处识别结合位点，故可大大提高分析方法的灵敏度。同时又因为三嗪衍生物其良好的反应活性和可控性，以此可作为构建树状分子的优良模板，可制得非线性光学活性分子，希望以此能够设计合成出满足要求的荧光比色探针。

二、三嗪化合物的简介

三嗪是指含有三个氮原子的六元杂环化合物，分子式为C₃H₃N₃有三种异构体。

孙亚伟等（2006）在其发表的论文中讲述到1，3，5-三嗪，是属于没有颜色的结晶化合物，通常是通过氯化氧和氰化氢之间的反应制得，其衍生物在制药工业、染料、农药等领域中扮演着十分重要的作用。均三嗪为无色晶体，溶点86℃，沸点114℃，1，2，4-三嗪是淡黄色晶体，溶点为16-17.5℃，沸点158℃，而连三嗪至今还未能制备得到。

陈剑（2010）在研究中表明均三嗪类衍生物大都是以三甲基均三嗪、三聚氰氯、三聚氰胺为原料合成的，同时三嗪类化合物在分子识别、自组装、构建树状分子中是一种非常具有利用价值的化合物，与其它芳香族环相比，三嗪类化合物具有较强的电子亲和性，非常容易发生特定的化学反应，同时三嗪环上不容易发生亲电芳香取代反应，但非常容易发生亲核芳香取代反应。三聚氰氯是一种新型具有优良活性的中间体，其亲核取代具有很高的反应速率，同时三聚氰氯环上的三个氯原子的活性程度各不相同，具有可控性的分级反应特征还有，醛类与三甲基均三嗪中的甲基和三聚氰胺中的氨基也分别极易发生缩合反应。因此，利用三聚氰氯中的Cl原子，均三嗪中的-CH3和三聚氰胺中的-NH2，釆用分级取代和缩合的方法嫁接结合基团与发光基团，可构建适宜识别不同客体的均三嗪衍生物。

三、三嗪化合物的应用领域

王友华（2005）在其发表的论文中提到三嗪衍生物可应用于除草剂。利用三嗪衍生物作为除草剂、杀虫剂和杀菌剂等农药或医药中具有以下几方面优点：①相对于其他类型的除草剂、杀虫剂和杀菌剂，三嗪衍生物的对动物的毒性相对较低；②三嗪衍生物在水中的溶解性较差，从而对水源的污染程度较小。

外国学者CramDJ（1974）在其的学术研究中发现三嗪衍生物可应用于医药产品。农业或者医药行业中的许多被合成出的多种药物的中间体都有三嗪衍生物中三聚氰氯的影子，如肼基均三嗪是有一种非常有效的降血压用药，同时也被经常用作中枢神经的抑制药物；硫酰胺基均三嗪可作为降血糖药物；经常使用的抗癌药物中有三环丙胺取代的均三嗪；氯甲氧基呢唆基均三嗪则通常可用来预防和治疗冠心病；氨基环己氨基哌旋基均三嗪具有抗硬化的作用。

四、2,4,6-三对氨基苯氧基-1,3,5-均三嗪的合成

结合本人研究课题，查阅相关文献，找到了陈剑伟等学者（2010）研究出的2,4,6-三对氨基苯氧基-1,3,5-均三嗪的合成方案法。其研究制备的2,4,6-三对氨基苯氧基-1,3,5-均三嗪因其特殊的对称、刚性结构及外围的三个氨基的反应活性，有望作为树状大分子的核。目前，对于此类化合物的制备主要通过对相应的硝基化合物进行还原，还原方法有Pd/C高压催化氢化还原，氯化亚锡盐酸体系还原，铁粉还原，Pd/C水合肼还原等。为此，作者采用Pd/C水合肼、氯化亚锡盐酸及Pd/C催化加氢三种还原体系对2,4,6-三对硝基苯氧基-1,3,5-均三嗪进行还原，并对这三种不同的还原体系进行了探讨。其采用了三种不同的还原方法制备2,4,6-三对氨基苯氧基-1,3,5-均三嗪。

由1,3,5-均三嗪衍生的液晶、非线性光学及电致发光等有机光电功能材料具有星形、超支化及树枝状的三维结构。在这类大分子中,对称取代的2,4,6-三苯氧基-1,3,5-均三嗪是一类基本的结构单元,含多种官能团的2,4,6-三苯氧基-1,3,5-均三嗪衍生物被用作构筑大分子有机光电功能材料的功能模块。合成2,4,6-三苯氧基-1,3,5-均三嗪衍生物通常采用氰尿酰氯与苯酚类在碱性溶液中的缩合反应,在相转移催化剂存在下,缩合产率较高,但反应时间长;或者采用含芳基的氰酸酯的三聚反应合成,但该方法的条件苛刻。本文报道在无溶剂条件下,以KOH为催化剂,研磨化学计量比为1∶3的氰尿酰氯与苯酚类的混合物快速合成2,4,6-三苯氧基-1,3,5-均三嗪衍生物。

对于氯化亚锡还原体系，谱图中3437cm-1为-NH2的特征吸收峰，1620cm-1为苯环的特征吸收峰，809cm-1为三嗪环的特征吸收峰。H-NMR（D2O）δ：7.01（m,6H）；7.32（m,6H）。其中δ4.698处为溶剂水峰。由于采用SnCl22H2O-HCl体系还原后，所得的胺化合物与盐酸以及锡酸形成络合物溶解在体系中，当用碱中和盐酸时，胺化合物析出，同时混合液中存在可溶的α-锡酸和不溶的β-锡酸，后处理繁琐。该还原体系2,4,6-三对硝基苯氧基-1,3,5-均三嗪虽然硝基被还原，但操作繁琐，纯度差。而在1H-NMR谱图中没有出现-NH2的峰，可能是由于采用了D2O，发生了重氢交换的缘故。

在水合肼的还原体系中，得到无色片状晶体。3432、3340cm-1是-NH2的伸缩振动，说明产品被还原。H-NMR（DMSO-d6）δ：6.450（m,6H,ArH）；6.410（m,6H,ArH）；4.367（s,6H,NH）。值得注意的是H-NMR中δ4.367对应于-NH2上的质子，进一步证明了产物为2,4,6-三对氨基苯氧基-1,3,5-均三嗪。元素分析（%，理论值）：C62.4（62.6）；H4.42（4.48）；N21.0（20.9）。

五、对称结构1,3,5-三嗪的合成

5.1三聚合

三嗪类化合物，其取代应为羟基苯基，合成对称的三嗪化合物，可以采用含有氰基的羟基苯环通过聚合制得:

在这种合成工艺中最重要的在于原料的合成，而这也是这种工艺的最大缺陷所在，合成原料的过程复杂，步骤多，收率较低。另一个最大的问题是，由于原料的合成困难，因此在合成不同结构的三嗪化合物时，合成工艺有较大的差异。

5.2取代

也可以三聚氯氰为原料，用羟基苯环取代氯来制备所需新产品，如山西省化工研究院在20世纪70年代开发的紫外线吸收剂三嗪-5，其中间体的合成方程式如下所示：

在三聚氯氰与酚类化合物的Friedel-Craft反应中，所生成的化合物结构式与酚类化合物本身的活性有关，即除了上述所谓的CC连接型以外，还有CO连接型，例如活性较弱的甲酚与三聚氯氰反应：

只有CO型的化合物生成，同时也有两种连接形式的化合物都生成的酚类化合物，如间甲酚。因此，要合成有邻羟基苯基三嗪化合物采用这种路线必须考虑所用酚类化合物的活性。

六、1,3,5-三嗪衍生物的合成研究

6.1.不对称取代的1，3，5-均三嗪衍生物的合成

对称及不对称取代的1，3，5-均三嗪是一类基本的结构功能单元，由1，3，5-均三嗪衍生的液晶、非线性光学及电致发光等有机光电功能材料具有星形、超支化及树枝状的三维结构，含多种官能团的1，3，5-均三嗪衍生物被用作构筑大分子有机光电功能材料的功能模块。利用三聚氯氰环上3个氯原子反应活性的差异，控制不同的反应温度，可以分步向环中引入各种功能基团。不对称取代的1，3，5-均三嗪衍生物，通常采用三聚氯氰与苯酚类或者苯胺类化合物在不同的温度下控制投料比，缩合反应获得。反应介质多采用溶液体系，如二氯甲烷/水体系、丙酮/水体系，以强碱做氯化氢吸收剂。

罗春华等人（2009）通过实验结果检验：在合成不对称取代的1，3，5-均三嗪衍生物时，采用传统的溶液合成方法。首先在丙酮/水溶液体系中，控制三聚氯氰与苯酚衍生物的比例(1:2)，室温合成了2-氯-4，6-二苯氧基-1，3，5-均三嗪衍生物(1a、1b);接着引入第2种酚类时，仍采用丙酮/水溶液体系，在70～80℃之间回流反应8h获得不对称取代的均三嗪产物2a～2c。两步反应总产率在78%以上。由于三聚氯氰分子上3个氯具有不同的反应活性，第1个氯原子取代可以在0℃进行，而第2个氯原子则需要在20℃以上才能发生取代反应，第3个氯原子的取代反应需要在更高的温度才能进行，一般在70℃以上。因此控制反应温度和投料比，可以很容易地制备不对称取代的均三嗪衍生物。三聚氯氰一取代和二取代中的两个氯原子的活性差异较小，即使在0℃进行，三聚氯氰和苯酚的投料比为1∶1，也会有相当数量的二取代产物生成，导致最终产率大大降低;而第3个氯原子的活性要比第1和第2个氯原子低很多，因此可以控制温度和投料比，先进行三聚氯氰的二取代反应，再对第3个氯原子进行取代反应。我们曾尝试控制温度和投料比，采用不同的酚类对三聚氯氰上的3个氯原子逐个取代，但是在制备一取代的均三嗪衍生物(如2，4-二氯-6-苯氧基-1，3，5-均三嗪)时，通过对产物的液相色谱分析表明，由于生成的2，4-二氯-6-苯氧基-1，3，5-均三嗪中氯原子的活性很高，很难控制在一取代，有35%的二取代产物生成，这对分离和提纯造成了困难。通过实验改进，确定首先在室温下对三聚氯氰进行对称二取代，然后升高温度再将第3个氯原子取代，分两步来制备不对称取代的1，3，5-均三嗪衍生物。同时在两步制备过程中，第一步的产物进行提纯后再用于第二步反应。若采用一锅法，即在第一步反应完全后，直接升高温度，投入第2种酚类进行反应，由于杂质的放大效应，使得分离困难，需要进行3次重结晶，而且总产率不到60%。

得出结论：采用两步反应成功的合成了不对称取代的1，3，5-三嗪衍生物2a～2c，体积排除色谱和核磁共振氢谱和碳谱证明所合成的产物结构正确。在丙酮/水体系中反应，条件温和，后处理简单;通过优化条件，当第一步投料比为2.05:1和第二步投料比为1.05:1时，所得产物产率最高，两步反应总产率达78%以上。

同时，侯博（2002）在研究1，3，5-均三嗪类紫外线吸收剂的合成与应用中提到：三嗪类紫外线吸收剂中发挥作用的基团也是其所含有的邻位羟基，由此我们可以想到在分子中含有能形成吸收紫外线螯合环的氢键越多，其吸收效果将越好，正如类似三嗪-5中间体的化学结构，而事实上也正如推想的那样，在山西省化工研究所所开发的三嗪-5具有3个这样的羟基，其实际应用效果的确优于含有1个邻羟基苯基基团的三嗪类紫外线吸收剂。但从实际使用的角度来看，由于邻位羟基是黄色吸光基团，邻位羟基基团的增多，导致合成产物的颜色加深，从而影响产品在浅色制品中的应用。因此，为了使此类化合物具有更广泛的应用领域，就需要合成只有一个邻羟基芳基的三嗪化合物，也就是这里所说的非对称结构的三嗪化合物。

在制备非对称的三嗪化合物时仍可采取三聚合的路线来制备，在相关文献中有以下的合成报道：

在这种合成路线中存在的缺陷同以上所介绍的三聚合反应类似，同时在本步合成中还有条件难以控制的缺陷。

如果用这种路线合成非对称三嗪化合物，则反应方程式如下所示:

在三聚氯氰取代反应中，单纯地在三嗪环上加苯环只有采用格里亚试剂，在实际工业应用中有一定的困难，在经济上也不合算，因此这种方法不适于合成苯环取代的三嗪化物。我们考虑用带有取代基的芳基基团，如甲苯、间二甲苯等，下面为给出的实例：

此反应相对于三聚合反应来说，具有步骤少、工艺条件容易控制、收率高的特点，所合成的紫外线吸收剂效果明显。山西省化工研究所在以前开发三嗪-5的基础上，又以上述的的合成路线开发了三嗪-425，该产品具有吸收效率高、色泽浅、用量少的优点，是国内关于三嗪化合物研究的一个新亮点。

6.2.2，4，6-三对氨基苯氧基-1，3，5-均三嗪的合成

树状大分子具有规整的分子结构，外围官能团可在分子水平上精确控制。通过改性使其具有新的功能是目前树状大分子研究中的热点。其中含均三嗪环的树状大分子可用于液晶、非线性光学及电致发光等有机光电材料方面。在这类大分子中，2，4，6-三苯氧基-1，3，5-均三嗪结构是一类基本的结构单元，其功能化的衍生物可被用作构筑大分子有机光电功能材料的功能模块。本研究制备的2，4，6-三对氨基苯氧基-1，3，5-均三嗪因其特殊的对称、刚性结构及外围的三个氨基的反应活性，有望作为树状大分子的核。目前，对于此类化合物的制备主要通过对相应的硝基化合物进行还原，还原方法有Pd/C高压催化氢化还原，氯化亚锡盐酸体系还原，铁粉还原，Pd/C水合肼还原等。

陈剑伟等人(2010)通过研究采用Pd/C水合肼、氯化亚锡盐酸及Pd/C催化加氢三种还原体系对2，4，6-三对硝基苯氧基-1，3，5-均三嗪进行还原，并对这三种不同的还原体系进行了探讨。

得出结论：采用传统的丙酮/水法制备了2，4，6-三对硝基苯氧基-1，3，5-均三嗪，该产物未见报道。采用三种还原体系对其进行还原，其中SnCl₂2H₂O-HCl还原体系虽然可以得到所需产物，但是后处理繁琐，纯度差；Pd/C催化加氢能得到所需要的产物，后处理简易，但产率低；采用Pd/C水合肼还原体系成功制备了2，4，6-三对氨基苯氧基-1，3，5-均三嗪，该体系较之其他两种体系具有还原效率高、后处理简易、所得产品纯度高等优点，是一种绿色的还原体系。

6.3.2，4，6-哌啶基-1，3，5-均三嗪新的合成方法及结构分析

陈柳青等人（2004）通过实验检测到二(三甲基硅基)甲基锂与没有α-氢的腈RCN(R=Ph，Bu^t)反应生成：1，3-三甲基硅基重排的氮丙烯，碳碳偶联的β-二亚胺锂加成产物及均三嗪。反应产物不仅依赖于R基团的性质，而且与所使用的溶剂有关。我们研究发现，使用经过修饰了的二(二甲基胺基二甲基硅基)甲基锂与1-哌啶腈反应，不论如何控制反应条件，都会生成均三嗪，且其产率高于文献报道。均三嗪早已用作抗癌药品，并且在临床上已对2，4，6-哌啶基-1，3，5-均三嗪的抗癌效果进行了证实。

6.4.催化法合成PVC热稳定剂2，4，6-三苯甲酰胺基-1，3，5-均三嗪

朱军峰等人（2012）在实验室中制备2，4，6-三苯甲酰胺基-1，3，5-均三嗪，研究添加2，4，6-三苯甲酰胺基-1，3，5-均三嗪(TBTA)稳定剂PVC的热稳定性影响，在无溶剂的条件下，用苯甲酰氯(BC)和三聚氰胺(ME)经金属氯化物催化合成了TBTA。用红外吸收光谱仪(FT-IR)、核磁共振谱(13C-NMR)和熔点仪表征了2，4，6-三苯甲酰胺基-1，3，5-均三嗪的结构和熔点，然后按固定比例将TBTA与PVC粉混合，并使用刚果红测试分析了PVC和TBTA混合物的热稳定性。结果表明，优化的反应条件为：在无溶剂的条件下，苯甲酰氯与三聚氰胺的摩尔比为4:1，0.9%CuCl2(占物料总质量)为催化剂，反应温度90℃，反应时间4h，此时TBTA的产率高达84.5%。CuCl2催化作用缩短了反应时间提高了产率。TBTA对PVC塑料具有良好的热稳定作用。

6.5三嗪类衍生物的其他研究

MR.V研究小组合成了一系列单取代1,3,5-三嗪-1,3,4-噻二唑衍生物1。在受试者相关测试中，作为谷氨酰胺酶1抑制剂治疗或预防与谷氨酰胺酶1相关的疾病，也包括癌症。Koyama研究小组设计合成了一些列新型二取代1,3,5-三嗪衍生物2和3，相关生物实验显示，化合物2和3能够抑制Bmi-1蛋白活性，所合成的衍生物对Bmi-1蛋白的EC50值在0.001μM-0.1μM之间。Bmi-1被认为是一种癌基因,在多种肿瘤组织中均高表达，尤其是血液病，并与肿瘤的发生、发展、转移及预后等病理指标相关。化合物2和3能抑制Bmi-1的功能，降低Bmi-1的表达水平，从而抑制肿瘤细胞的生长。细胞周期实验表明，衍生物2和3能够显著地将细胞阻滞在G2/M期从而引起细胞凋亡。

J.Butcher研究小组在设计合成新型氮杂吲哚衍生物中引入1,2,4-三嗪，设计合成一系列1,2,4-三嗪-氮杂吲哚衍生物4，作为潜在的JAK酶抑制剂。化合物4具有良好的JAK酶抑制活性，包括JAK-1、JAK-2和JAK-3，尤其对JAK-3显示优异的酶抑制活性，IC50值在0.001μM-0.5μM之间。JAK激酶，是一个细胞内非受体酪氨酸激酶家族。JAK激酶介导细胞因子产生信号，并通过相关信号通路传递下去，相关研究表明JAK激酶参与多种实体肿瘤的发生和转移。

J.Slawinski研究小组(2013)设计合成了一系列的3,5,6-三取代-1,3,5-三嗪衍生物8，并评测了所合成化合物对56种肿瘤细胞的抗增殖活性。结果显示，当R1为CONH2基，R为苯基，R2为苯基时对HT-29细胞、SNB-75细胞、SK-MEL-28细胞和OVAR-4细胞具有优异的抑制活性，GC50值在0.74μM-0.84μM之间。构效分析发现，5位取代基对其抗肿瘤活性影响较大，并且当R1为吸电子基团时增强化合物的抗增殖活性。

R.V.Finlay(2006)报道了含1,2,4-三嗪环的Bruton酪氨酸激酶（Btk）抑制剂。Btk激酶是BCR信号通路中的关键激酶，能够调节正常B细胞的成熟、分化。Btk激酶与多种B细胞淋巴组织相关疾病密切相关。所合成化合物对Btk的抑制活性都在微摩尔级或亚微摩尔级，其中化合物15的IC50值小于10nM。

Noronha研究小组(2003)首次报道1,2,4-苯并三嗪衍生物作为潜在的激酶抑制剂。研究小组设计合成了化合物20，并评测了其对Src激酶的抑制活性，IC50值为3.6μM。Src是人类发现的第一个原癌蛋白，调节细胞内与肿瘤生长、侵袭及转移等相关的多条信号传导通路。随后，该研究小组在后续研究中对化合物20进行结构修饰，主要对其3位氨基和7位苯基进行结构修饰，设计合成了化合物21和22，其中化合物21显示优异的酶抑制活性，可以作为潜在的激酶抑制剂，其对Src激酶家族Src、Yes、Lck、Lyn和Fyn的IC50值在0.001μM-0.023μM之间。化合物21和22在细胞毒性实验中，显示优异的体外抗肿瘤活性，对CT-26结肠癌细胞的IC50值在0.751μM-2.5μM之间。

Cao研究小组(2007)设计合成了一些列的新型3-氨基-1,3,5-苯并三嗪衍生物23，化合物23是ABL和Abl-T3151双靶点抑制剂。当R、R1为Cl和OH基团时，其对ABL酶和Abl-T3151酶的IC50值分别为0.062nM和26nM。研究小组随后在化合物23的基础上引入吡咯烷基和磺酰胺基团，其中化合物24显示了对Abl-T3151酶最好的抑制活性，IC50值为3.4nM。对ABL酶也具有较好的抑制活性，IC50值为3.0nM。机制研究表明，化合物24能够激活caspase3酶活性和诱导DNA断裂。

侯博（2002）在1,3,5-均三嗪类紫外线吸收剂的合成与应用中提到三嗪类紫外线吸收剂的应用效果明显优于苯并三唑类紫外线吸收剂。三嗪类光稳定剂除具有优良的紫外线吸收性能,同时还具有其他一些特点,如优良的热稳定性,使其具有较好的加工稳定性;耐酸性,使其在农业用途上具备良好的耐药性等。在实际应用中三嗪类紫外线吸收剂与受阻胺光稳定剂有很好的协同效应,当两者共同使用时具有比它们单独使用更好的效果。但在实际使用中应当注意到,由于受阻胺的碱性问题,助剂的配方应充分考虑到这一点。而对此仍然需要做大量的实际应用检测来探索最佳的应用配方。任何一种助剂都不是万能的,不可能适用于所有聚合物材料,都有其适用的一定范围,三嗪类紫外线吸收剂也不例外,但在其适用的材料中,具有比其他紫外线吸收剂更好的性能。

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２．本课题要研究或解决的问题和拟采用的研究手段（途径）：

研究内容：

论文选题以氨基苯甲腈在三氟甲磺酸催化下三聚合成三氨基苯均三嗪化合物，对合成产物进行结构表征并进行工艺优化研究。

（1）设计并合成三氨基苯均三嗪化合物，分离、提纯、表征产物。

（2）通过反应温度、反应配比、反应时间等对该反应进行工艺优化研究。