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1. 研究目的与意义、国内外研究现状（文献综述）
有机小分子作为不对称催化剂，具有许多特殊的优点：与过渡金属催化剂相比，无毒无害、易得、反应体系无重金属残留、较小的分子量、易于从产物中分离出来重复利用等特点，符合当前大力倡导的环境友好的绿色化学要求。在有机小分子催化不对称合成领域，基于脯氨酸的有机分子催化反应占有重要一席之地。
早期较有名的反应为hajos-parrish-eder-saver-wiechert反应[1]，通过脯氨酸的催化成环反应，得到角甲基双环酮产物（1），ee值高达93%。2000年，list和barbas报道了脯氨酸催化异丁醛与丙酮的不对称aldol反应，掀起了有机小分子
有机催化剂催化的不对称aldol反应取得了迅猛的发展，各种羰基化合物被应用到不对称的aldol反应中，包括各种芳香醛、脂肪醛、活化的酮等。同时，mordecai b. rubin和rolf gleiter发表的对于邻聚碳酸酯化合物相关催化反应中也介绍了有机小分子的催化作用[2]。2004年，由nicola vignola 和benjamin list发表的关于醛α位不对称内烷基化反应中[3]描述了α-甲基脯氨酸催化醛alpha位烷基化的反应，羰基化合物的α-烷基化是有机合成中的中心碳-碳-σ-键形成反应。20世纪末，美国scripps研究所的list等人首先发现脯氨酸可在一个反应中有效地催化未经修饰的醛 、胺和酮(醛)三组分的不对称mannich反应[4]（2）。
该方法避免了传统的不对称mannich反应将供电体酮(醛)先转化成其烯醇金属盐或烯醇硅醚(本步骤要求低温、溶剂绝对干燥)以及醛和胺先转化成其亚胺的繁琐步骤与苛刻的反应条件。后续研究发现，各种酮和对甲氧基苯胺 、对硝基苯甲醛均能发生脯氨酸催化的mannich反应，并得到很好的结果(ee值为94%～99%)。芳香醛一般得到的产物有很高的ee值，但产率不定。研究人员分别使用l-脯氨酸和s-脯氨酸催化了庚醛和α-(n-对甲氧苯基)-亚胺基乙酸乙酯的反应 ，这属于类mannich反应。结果表明，两种脯氨酸对于这个反应均有较理想的对映选择性和产率。sakthivel[5]等报道了使用l-脯氨酸作催化剂，在dmso溶液中，丙酮和反式硝基苯乙烯的michael加成（3），得到的产率为80%，但几乎全部是外消旋产物。
betancort等在此基础上使用环戊酮代替丙酮，在四氢呋喃溶液中和反式硝基苯乙烯反应，产率为88%，ee值为29%。这是第一个使用脯氨酸催化硝基苯乙烯进行不对称michael反应的例子。guofu zhong使用l-脯氨酸，首次直接催化实现了醛的α—aminoxylation[6]。经研究表明，该反应可以在dmso中进行，生成的产物是手性二醇的前体，室温下还原10-20min即可产生光学活性的1,2-二醇衍生物。这为生成1,2-二醇衍生物的合成途径添加了新的道路。chandrasekh等设计了一种用l-脯氨酸催化合成黄烷酮类产物的方法[8]（4）（5），这种方法虽然产率很高但经测定ee值较低，小于5%。juliet macharia等人通过研究对映体发散烯胺催化的设计方法，发现2-取代-l-脯氨酸的催化效果更好[7]，并且得出了一个结论，通过一系列醛的功能化反应发现对映异构体对于不同的反应及条件产生的不同的催化作用，这种基于过渡态分析的方法可以推广到不对称有机催化和其他对映选择性催化领域的其他活化模式。这种方法在手性催化剂的两种对映体都不易获得的反应中特别重要。
多羰基化合物[9-11]具有一百多年的历史，由于多个活性官能团的存在，其可参与串联反应构建较为复杂的杂环骨架，该领域存在的一些未解决或潜在的科学问题，吸引了我们投身该领域进行研究
2. 研究的基本内容和问题
研究的目标、内容和拟解决的关键问题
研究的目标：
（1）通过一种简便，简单，容易获得起始原料且无金属的合成路线来构建具有广泛官能团耐受性的1h-吡咯-3(2h)-酮衍生物
3. 研究的方法与方案
研究方法、技术路线、实验方案及可行性分析
研究方法：
（1）查阅相关文献，寻找三羰基化合物、1H-吡咯-3(2H)-酮衍生物的合成方法，设计出合成N-未取代吡咯-3-酮化合物的合成路线；
（2）通过实验条件优化，高效合成出N-未取代吡咯-3-酮衍生物；
（3）利用核磁共振仪、质谱仪对所合成化合物进行结构表征。
技术路线：
实验方案：
(1)通过L-脯氨酸催化三羰基化合物与环酮的不对称aldol反应构架手性2-羟基-1,4-二酮；
(2)通过2-羟基-1,4-二酮与醋酸铵（前期研究表明使用醋酸铵为氨源反应效果最佳）的环化反应，合成吡咯-3-酮；
(3)通过水解反应合成手性氨基酸；
(4)通过NaBH4还原（前期研究表明NaBH4可同时还原C=C以及C=O，且产物非对映异构选择性高20:1 d.r.，对映异构选择性高99% ee），合成α-取代脯氨酸类有机小分子催化剂。后续拟研究所得新型α-取代脯氨酸类有机小分子催化剂在有机合成中的应用。
4. 研究创新点
| 特色或创新之处 （1）通过一系列醛的功能化反应发现对映异构体对于不同的反应及条件产生的不同的催化作用，这种基于过渡态分析的方法可以推广到不对称有机催化和其他对映选择性催化领域的其他活化模式。 （2）找出α-取代脯氨酸有机小分子催化剂的立体选择性，同时筛选出更优越，更便利，更能提高反应速率的有机小分子催化剂的结构。 （3）设计更加合理简便的路线合成N-未取代吡咯-3-酮，从而研究所得新型α-取代脯氨酸类有机小分子催化剂在有机合成中的应用
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5. 研究计划与进展
| 已具备的条件、尚缺少的条件和拟解决的途径（包括利用教学实验中心、科研实验室、实习基地、校外其它企事业单位等条件的计划与落实情况） 化学合成平台：项目组有16平方米的有机合成专用实验室。实验室内设备较为齐全，拥有低温反应仪、烘箱、微波与超声反应设备等完备的有机合成仪器，有多种Lewis酸催化剂、手性配体、常规化学试剂。 分析检测平台：申请人所在单位南京农业大学建立了较完善的化学物质分析检测服务平台，拥有核磁共振仪、高分辨质谱仪、单晶衍射仪、液相色谱仪、气相色谱仪、紫外可见光谱仪、红外光谱仪、元素分析仪等，可供有机物检测用。
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