琥珀酸亚铁片溶出行为研究开题报告

1. 研究目的与意义

为进一步推进仿制药与原研药品质量和疗效一致性评价工作的开展，根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）要求，制定本指导原则。本指导原则适用于仿制药质量一致性评价中普通口服固体制剂溶出曲线测定方法的建立和溶出曲线相似性的比较。

固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透等，因此，药物的体内溶出和溶解对吸收具有重要影响。体外溶出试验常用于指导药物制剂的研发、评价制剂批内批间质量的一致性、评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一致性等。普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线相似性的方法，评价仿制制剂的质量。溶出曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现临床疗效差异的风险。

2. 课题关键问题和重难点

鉴于对口服制剂进行一致性评价的要求，为提升金陵制药厂产品铁剂A的内在质量、优化制剂工艺，采用溶出度分析方法，在合理控制研发成本的同时，评估药物体内释放特性，预测药物生物等效性试验可能结果。

溶出试验方法应能够有效反映制剂特点、具有适当的区分力和灵敏度。可参考有关文献，了解药物的渗透性、溶解性、pKa常数等理化性质，考察溶出装置、搅拌速率、介质和取样间隔时期等试验条件，确定适宜的试验方法。

实验将测定并分析该产品在不同溶出介质（模拟人体胃肠道不同pH条件的溶液或缓冲盐溶液）、不同溶出条件（不同搅拌速度等）下的溶出行为，绘制相关溶出曲线，分析不同条件下产品的溶出特性同时，对不同批次的产品分别进行比较，并与相关参比制剂进行对比。根据试验结果对大生产行为进行有效指导

3. 国内外研究现状（文献综述）

药物溶出度的测定方法及其进展

摘 要 药物的溶出对药物在体内的吸收和利用具有直接的影响, 药物溶出试验已成为评价制剂质量及生产工艺的重要指标之一。溶出度测定方法的研究内容: 溶出试验方法的建立、溶出介质的选择、转篮法及浆法的选择、转速的确定、溶出度曲线的绘制。应用方面: 对于药品质量控制来说,作为判断固体制剂质量的重要研究和检验项目的体外溶出度试验，主要有两个作用, 一是作为药品质量控制手段, 二是有利于制定药品标准, 用于筛选和评价制剂的工艺和处方。

关键词 溶出度 溶出介质 溶出曲线 相似因子

药物溶出度(dissolution rate)是指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定介质中溶出的速度和程度。由于药物的溶出直接影响药物在体内的吸收和利用, 溶出度试验已成为评价制剂质量及生产工艺的指标之一。

一般认为必须测定溶出度的药物有 ①治疗量与中毒量接近的药物;②难溶或难吸收的药物;③用于治疗严重疾病的药物;④要求缓释、控释或长效的药物;⑤急救、抢救用药物。

溶出度测定法的应用, 推动了剂型的研究和生产的发展。近年来, 不但在控制固体制剂的质量上, 而且在处方设计、推算给药剂量和治疗疗程以及探索新剂型或研究高效、速效、控释和缓释剂型等方面也广泛使用了溶出度的测定方法, 成为推动上述工作发展的重要手段。

1 溶出度测定方法

《中国药典》二部(2015 年版)中主要采用紫外分光光度法及高效液相色谱法测定药物溶出度。

1.1 溶出度测定方法的研究内容

1.1.1溶出试验方法的建立 溶出试验方法应能客观反映制剂特点、具有适当的灵敏度和区分力。可参考有关文献，了解药物的溶解性、pKa常数、渗透性等理化性质，考察溶出装置、搅拌速率、介质和取样间隔时期等试验条件，确定适宜的试验方法。

1.1.2 转篮法及浆状搅拌器法

溶出试验推荐使用篮法、桨法，篮法的主要缺点是网篮或过滤装置发生堵塞, 浆法的明显缺点是样品可能上浮。为了防止涡流, 保持层流, 搅拌速度宜偏小, 以得可靠的结果。搅拌速度v与溶出速率k之间的关系可以经验式k =avb表示。一般篮法选择50～100转/分钟，桨法选择50～75转/分钟。在溶出试验方法建立的过程中，转速的选择推荐由低到高。若转速超出上述规定应提供充分说明。国外一些药典还收录了流通池法、转筒法、浆碟法和中池法。

1.1.3溶出介质

溶出介质的研究应根据药物的性质，有效地考虑药物在体内的环境，选择几种溶出介质进行，必要时可考虑加入适量酶、表面活性剂等添加物。

1.1.3.1介质的选择

在确定药物主成分的稳定性满足测定方法的要求的条件下，推荐选择超过2种pH值的溶出介质进行溶出曲线考察，如选择pH值1.2、4.0、6.8和水的溶出介质。对于药物的溶解度受pH值影响大的，可能需在更多种pH值的溶出介质中进行考察。

以下是本实验溶出介质的配置方法：

（一）盐酸溶液

取表一中规定量的盐酸，用水稀释至1000ml，摇匀，即得。

表一 盐酸溶液的配制

（二）醋酸盐缓冲液

取表二中规定物质的取样量，用水溶解并稀释至1000ml，摇匀，即得。

表二 醋酸盐缓冲溶液的配制

2mol/L醋酸溶液：取冰醋酸114ml（120.0g）用水稀释至1000ml，摇匀，即得。

三、磷酸盐缓冲液

取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250ml与表三中规定量的0.2mol/L氢氧化钠溶液混合，用纯化水稀释至1000ml，摇匀，即得。

表三 磷酸盐缓冲液

0.2mol/L磷酸二氢钾溶液：取磷酸二氢钾27.22g，加水溶解并稀释至1000ml。

0.2mol/L氢氧化钠溶液：取氢氧化钠8.00g，加水溶解并稀释至1000ml。

当采用pH7.5以上溶出介质进行试验时，应提供充分的依据。水可作为溶出介质，但使用时应考察其pH值和表面张力等因素对药物及辅料的影响。

1.1.3.2 介质体积

推荐选择500ml、900ml或1000ml。

1.1.4 溶出曲线的测定　一般来说, 统计分析是对数据进行回归分析以得到药物溶出百分率-时间的关系曲线, 然后进一步分析得出相应的结论。

1.1.4.1 溶出曲线测定时间点的选择 取样时间点可为5和/或10、15和/或20、30、45、60、90、120分钟，此后每隔1小时进行测定。试验次数不宜超过7次。

1.1.4.2 溶出曲线考察截止时间点的选择 以下任何一个条件均可作为考察截止时间点选择的依据：

（1）连续两点溶出量均达85%以上，且差值在5%以内。

（2）一般在酸性溶出介质(pH1.0～3.0)中考察时间小于等于2小时，在其他各pH值溶出介质中考察时间不超过6小时。

2 应用

作为衡量口服固体制剂质量的重要研究和检验项目　对于药品质量控制来说, 体外溶出试验主要有两个作用, 一是有利于制定药品标准;二是作为药品质量控制手段。口服固体制剂的质量存在着相当严重的问题。崩解度合格的同一制剂不同产品, 药物溶出度与临床疗效存在千差万别。药品的质量与原料、辅料、处方组成、包衣用料、药物晶型、工艺条件和设备优劣等因素有关, 同时溶出度也受上述因素的影响, 因此溶出度数据能反映出制剂的质量情况。另一方面, 溶出度也能反映出药品在体内的吸收和药效情况, 而崩解时限检查不能全部反映以上情况, 因此溶出度试验被列为质量控制的重要内容。

4 展望

综上所述, 溶出度测定已经得到了越来越广泛的应用, 但其检测手段有待改进, 检测仪器精确性也有待加强。随着科学的发展, 检测手段和检测仪器在不断更新, 溶出度测定的品种也在不断扩大。以前很少使用溶出度试验的剂型品种在使用溶出度测定后, 减少了盲目性, 加强了该剂型的质量控制。对同一品种不同厂家生产的药物进行溶出度考查, 可比较不同厂家生产的产品质量的优劣, 找出疗效不一的原因。对同一药物不同剂型进行了溶出度比较, 显示不同剂型的体外释放速率, 为临床用药提供理论依据。

参考文献

[1] 阳长明,侯世祥.药物溶出度研究进展. 中成药, 2000年7月第22 卷,第7期:511.

[2] 王晓辉.药物溶出度的测定方法及其进展.天津药学,2006年4月,第18卷第2 期:68.

[3] 谢沐风.溶出介质的选用与配制.上海市药品检验所,2008年12月,第4卷：1.

[4] 王丽琴, 药物溶出度及其测定方法的进展.天津药学, 2002, 14(5):32.

4. 研究方案

对我厂产品a和同类产品进行溶出实验，绘制相关溶出曲线，比较溶出曲线的相似性。

样品： 1、产品铁剂a 金陵制药厂

2、其他公司同类产品

5. 工作计划

2022.1.4-2022.1.10 研究计划的制定

查阅相关资料，阅读文献，详细制定研究计划，熟悉实验操作流程。

2022.1.10-2022.3.31 进行实验