化合物OW-800药代成药性评价开题报告

1. 研究目的与意义

目的：研究化合物ZL006-05在大鼠体内的吸收、分布及代谢等药代动力学特性。

意义：初步了解候选化合物ZL006-05的药代性质，为化合物的优化提供依据，推进ZL006-05进入正式的临床前研究。

2. 国内外研究现状分析

据《新英格兰医学》杂志统计，慢性疼痛已成为全世界范围内的主要健康问题。神经病理性疼痛大多表现为慢性疼痛、触痛、自发痛、痛觉过敏、痛觉超敏等，会给患者身心带来极大的损害， 并可以干扰内环境的稳态，引起机体代谢增强紊乱，诱发心律失常、心肺功能不全，应激性溃疡、血栓形成等并发症。 而近几年国内外神经病理性疼痛机制与治疗方面的研究表明，脊髓背角星形胶质细胞激活、c-纤维的敏化调节、嘌呤受体信号的激活以及 tnf-α 细胞因子释放等途径或机制共同作用导致神经病理性疼痛的发生。

神经病理性疼痛作为临床常见病 ，也是难治性疾病 。目前被公认的一线药物有抗惊厥药物包括 ：① 加巴喷丁、普瑞巴林 、卡马西平等 。② 三环类抗抑郁药及选择性 5一羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂如阿米替林、文拉法辛及度洛西汀等 。二线药物包括 ：① 强阿片类药物及弱阿片类药物如吗啡 、羟考酮及曲马多等。② 利多卡因及辣椒碱等外用药物。③ 非甾体镇痛消炎药。较有应用前景的主要是nmda受体拮抗剂以及新型强阿片类药物：丁丙诺非和美沙酮。且联合用药能达到比单独用药更好的效果并能降低副作用，目前比较推荐三环类加巴喷丁联合和加巴喷丁缓释类阿片联合。

目前在慢性疼痛治疗方面 ，更多强调转变为疼痛机制为导向的治疗模式 ，而非 单纯对疼痛严重程度的症状控制 。同时从离子通道 、基因表达等分子生物学以及心理学等方面人手 ，进一步阐述慢性神经病理性疼痛产生的原因 ，并进行病因治疗 。

3. 研究的基本内容与计划

研究内容：

(1)zl006-05体外稳定性研究（血浆，全血，肝匀浆等）；

(2)zl006-05大鼠口服生物利用度研究，评价化合物口服吸收；

4. 研究创新点

神经病理性疼痛在临床上是一种常见的慢性疼痛疾病，是一种由躯体感觉神经系统的损伤或疾病而直接造成的疼痛，已有药物治疗效果欠佳，副作用明显且具有耐药性，常给患者带来巨大痛苦。

ZL006-05 是GABAR-α2 受体选择性激动剂，可避免其它镇痛药所带来的镇静及运动功能改变，且该化合物长期给药无耐药性，故与其他镇痛药相比具有明显优势。