抗老年痴呆药物的设计与合成开题报告

1. 研究目的与意义

阿尔兹海默症（ad）是一种致残性、致死性很高的神经退行性疾病。

随着我国人口老龄化的加剧，ad患病率逐年上升，给患者及其家属以及社会带来沉重负担。

对于ad 的发病机理，目前还没有研究清楚，有多种假说，如: β － 淀粉样蛋白毒性、tau 蛋白、胆碱能神经元、自由基损伤和胰岛素假说等等。

2. 国内外研究现状分析

现有的AD的研究大致分为五类： 1 、关于 β － 淀粉样蛋白级联假说进行的研究在 AD 患者中，占有相当比例的散发性AD 患者( sporadic Alzheimers disease，SAD) 与载脂蛋白 E ( Apo E) 基因的过度表达有关: 但 Apo E 如何参与 SAD 的发病过程，是发挥了毒性作用还是保护作用，尚不清楚。2、关于 AD 相关基因的研究在人类 Apo E 的三种等位基因表达中，ε2 较罕见，且与 ε3 相比较，其更表现出具有保护作用，可减少 AD的发生; ε4 比 ε3 毒性作用更强，可促进 AD 的发病进程，与发生 AD 的风险呈量效关系。3、关于褪黑素进行的研究褪黑激素只有在适当的时机可以通过靶向治疗 AD 激活 GSK － 3β，其对发展 AD 疾病修饰的干预措施提供了重要证据和策略。4、分子遗传学研究人类雌性 Apo E4转基因小鼠在皮质的雌二醇含量更低，说明 Apo E4 基因控制了雌二醇调节的保护作用，最终造成突触线粒体功能紊乱，使氧化应激过程加速，因此可以解释为什么老年女性更容易罹患 AD 的原因。5、围绕其他理论的研究BDNF 的增加可能反映了对早期神经退行性疾病的代偿机制。精氨酸酶和一氧化氮合酶通路相互调节，在神经精神疾病包括 AD 中有重要作用。

3. 研究的基本内容与计划

研究内容：（1）AD药物的合成；（2）AD药物弛豫率测定；（3）AD药物体外血浆稳定性测定；（4）AD药物的logP测定；（5）AD药物与正常细胞和坏死细胞的结合测定；（6）用物质进行标记；（7）考察已标记药物在动物模型的靶向分布；（8）考察AD药物在动物模型上的MRI成像效果；（9）考察AD药物评价其治疗老年痴呆效果的潜力。

研究计划：一月份，查阅有关文献资料，设计合理实验方案二月份，合成AD药物三月份，药物的结构鉴定及性能考察四月份，构建大鼠缺血再灌注肝坏死模型进行磁共振成像五月份，数据总结，撰写毕业论文

4. 研究创新点

合成根据钙通道拮抗剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的构效关系新型化合物，新型化合物同时具有钙通道拮抗活性和乙酰胆碱酯酶抑制活性，是一个双靶点小分子化合物。