1. 研究目的与意义
在细胞中，mTOR是PI3K/AKT信号通路中关键效应分子；它主要以mTOR蛋白复合物1 (mTORC1)与mTOR 蛋白复合物2 (mTORC2)形式存在，并执行信号传导功能。mTORC 控制着细胞内基因转录、核糖体形成、蛋白质和脂类合成、营养运输、胞体自噬等生长过程。一般来说，mTOR失调与人类诸多疾病发生密切相关，包括癌症，糖尿病和心血管疾等。mTOR蛋白小分子荧光探针的开发还未有报道。因此，开发选择性作用于mTOR蛋白的小分子荧光探针不仅在肿瘤发生机制的研究方面，而且在分子影像学和疾病分子诊断方面同样具有重要的作用。要求学生了解荧光分子探针设计的一般方法及策略。
2. 国内外研究现状分析
在细胞中，mTOR是PI3K/AKT信号通路中关键效应分子；它主要以mTOR蛋白复合物1 (mTORC1)与mTOR 蛋白复合物2 (mTORC2)形式存在，并执行信号传导功能 [8]。mTORC 控制着细胞内基因转录、核糖体形成、蛋白质和脂类合成、营养运输、胞体自噬等生长过程。一般来说，mTOR失调与人类诸多疾病发生密切相关，包括癌症，糖尿病和心血管疾等。因此，对mTOR蛋白分子进行标记是分子影响学中一个重要研究领域。
针对mTOR蛋白激酶的生物学功能，目前已经开发出了大量临床抑制剂，如表一所示，但是用于标记mTOR蛋白的小分子荧光探针报道很少。mTOR蛋白小分子荧光探针能够对mTOR蛋白进行精确的分子标记，在使用流式细胞仪进行细胞分选中具有重要作用。此外，与基于抗体的免疫荧光染色技术相比，除了不需要细胞固定和通透操作外，它还能够准确地反应活体细胞中mTOR蛋白的动态变化，特别与mTOR蛋白密切相关的肿瘤细胞；因此，在分子诊断方面具有重要的应用前景。
作用靶标 | 化合物 | 临床阶段 | 适应症 | 临床试验项目编 |
选择性mTORC1/2抑制剂 | AZD2014 | I, II | 乳腺癌，肾癌，晚期实体瘤 | NCT01597388, NCT01793636, NCT0102602 |
CC-22 | I, II | 非小细胞肺癌，非霍奇金淋巴瘤，骨髓瘤，晚期实体瘤 | NCT01545947, NCT01177397 | |
INK128 | I | 多发性骨髓瘤，晚期实体瘤 | NCT01351350, NCT01899053, NCT01058707, NCT01118689 | |
OSI-027 | I | 淋巴瘤，晚期实体瘤 | NCT00698 43 | |
AZD8055 | I | 多形性成胶质细胞瘤，肝癌，晚期实体瘤 | NCT01316809, NCT00999882, NCT00973076, NCT01194 93 | |
PI3K/mTOR双功能抑制剂 | BEZ235 | I, II | 乳腺癌，结直肠癌，前列腺癌，急性白血病，晚期实体瘤 | NCT01717898, NCT00620594, NCT01482156, NCT01634061, NCT01756118, NCT01508104 |
XL765 | I, II | 乳腺癌，多形性成胶质细胞瘤，晚期实体瘤 | NCT 1082068, NCT01240460, NCT00704080, NCT00485719 | |
PF-04691502 | I, II | 子宫内膜癌，晚期实体瘤 | NCT01420081, NCT00927823, NCT01347866 | |
PF-05212384 | I, II | 子宫内膜癌，结直肠癌，晚期实体瘤 | NCT01420081, NCT01925274, NCT01347866, NCT01920061 | |
GDC-0980 | I, II | 乳腺癌，结直肠癌，肾癌，晚期实体瘤 | NCT01437566, NCT01254526, NCT01332604, NCT01485861, NCT01442090, NCT00854152 | |
SF1126 | I, II | 晚期实体瘤 | NCT00907205 | |
GSK2126458 | I, II | 特发性肺纤维化,淋巴瘤，晚期实体瘤 | NCT01725139, NCT01248858, NCT00972686 |
3. 研究的基本内容与计划
研究内容
（1）mtor蛋白小分子荧光探针的设计、计算研究
（2）mtor蛋白小分子荧光探针的合成路线确定及分子结构鉴定
4. 研究创新点
1）mTOR蛋白是细胞信号通路中重要蛋白；目前直接对它进行分子成像的研究报道很少；因此，开发具有高度选择性的mTOR蛋白小分子探针具有很高的创新性；
2）本项目在多种探针设计经验的基础上，使用科学计算软件Materials Studio 7.0进行模拟计算，理性的筛选到高效低毒的mTOR蛋白小分子荧光探针，因此，在设计思路上具有一定的创新性。
