粘土-聚合物纳米复合材料作为一种新型药物载体：盐酸普萘洛尔的合成、表征及控制释放研究外文翻译资料

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粘土-聚合物纳米复合材料作为一种新型药物载体：盐酸普萘洛尔的合成、表征及控制释放研究

seema，Monika

分析研究实验室，化学系，德里大学，印度

摘要：盐酸普萘洛尔（PPN）是一种半衰期短的抗高血压药物，是OP配方的主要成分，OP配方可消除人体内多余剂量的PPN以及延长PPN的释放。在这项研究中，开发了以Mt–PLGA纳米复合材料为载体的PPN药物，将包含PLGA纳米粒的PPN与Mt–PPN–PLGA纳米复合材料进行了比较。Mtwas采用复乳溶剂蒸发法制备Mt–PPN–PLGA纳米复合材料，可以作为PPN和可生物降解聚合物PLGA的缓释载体，该药物的包封效率和合成产品的载药能力可用高效液相色谱分析技术进行测评，这种适当的分析技术也证实了粘土–聚合物纳米复合材料（CPN）的存在。装入胶囊的PPN在 CPN中的释放情况显示，在模拟胃肠道的液体环境中，pH依赖性PPN的释放周期为8小时。这项研究表明，该方法适合用于合成PLGA的纳米复合材料，这种纳米复合材料具有高的药物包封效率和控制药物释放的特性。同时，这项研究也表明用Mt–PPN–PLGA纳米复合材料制成的药物，非常适用于口服药物控制输送系统，因为这个高度亲水性的低分子量的抗高血压药物减少了药物给药频率及剂量，从而提高了患者的依从性。

关键字：粘土-聚合物纳米复合材料，蒙脱石控制的药物传递抗高血压药物，PPN

1.简介

过去几十年里，在给药系统的研究中，人们一直都对药剂学领域实现高效、控制药物传递并减少副作用等方面很感兴趣。口服控制给药系统是新发展的药品中非常重要的组成部分。这种载体是用于控制药物释放的可降解聚合物（兰格等人，1999）和多孔无机材料。

近年来，载有药物的蒙脱石材料，特别是医药级粘土矿物蒙脱石引起了人们的极大的兴趣。这种蒙脱石（Mt）具有很大的特殊表面积、良好的吸附能力、阳离子交换能力和载药能力。首先，Mt是亲水性和高度分散在水中的材料，在平面上能容纳各种质子化和亲水性有机分子，在释放介质上以特定的方式释放并置换其他种类的阳离子（bergaya 等人，2006；陈等，2010，伊利埃斯库等，2011）。因此，这种蒙脱石被认为是一种很好的亲水性药物缓释载体。由于其较高的比表面积，Mt是一种具有良好吸附性能的潜在抗原。它可以吸附粪便中过量的水份，从而作为抗腹泻的药物。Mt对穿过消化道最后的屏障--肠的纳米粒子还具有粘膜黏附能力，它也被用作控制释放系统。Mt已被血液学、生化及组织病理学分析模型证明是无毒的。Mt被用于各种药物治疗分子的缓释载体，如5-氟尿嘧啶、舍曲林（努涅斯等人，2007），维生素B1、异丙嗪氯和盐酸丁螺环酮。

盐酸普萘洛尔[（2R）- 1 -（1-甲基乙基）-2-丙醇盐酸盐]是一种非选择性的降高血压药物，是beta;-肾上腺素受体阻断药。它是一种白色的结晶固体，高度可溶于水。盐酸普萘洛尔（PPN)的剂量范围为40~80毫克/天。由于半衰期短（3.9小时）,该药物的服用次数为每日两到三次，以维持足够的血浆药物浓度。因此，控制释放剂型的研究显然是非常有优势的。 Sanghavi等人使用具有一级释放动力学的羟丙基甲基纤维素制备PPN的骨架片（基质）。贝拉斯科（1999）等人采用含有丙烯酸树脂的PPN制备缓释片来测试溶解释放动力学。其他一些研究人员也利用各种技术制备了PPN的口服缓释产品（吉尔等人，2006；穆罕默迪萨马尼等人）。然而，许多研究人员在开发PPN缓释剂型时都遇到了问题，例如控释药物中，PPN在水中具有高的水溶性。 Martin（1981）、rojtanatanya和pongjanyakul等人分别报道了PPN、Mt和镁铝硅酸盐矿物（MAS，一个Mt和滑石粉的混合物）的相互作用。PPN可以嵌入MAS的夹层空间，得到的复合物可以控制PPN的释放。

然而，文献中并没有相关的报告证实聚乳酸-乙醇酸组合（PLGA，一种可生物降解的聚合物）和Mt能控制PPN的释放。在这项研究中，我们曾试图寻找生物增效型和生物相容性协同作用的材料，这种材料在控制药物的释放性能方面已被广泛探索，用药物级别的Mt生产PPN的口服控制药物传递系统。作为一个高度亲水性的药物分子，将大量的PPN封装在疏水性聚合物基体内是非常困难的。因此，在目前的研究中，用双乳化溶剂蒸发技术在合成配方中封装大量药物的方法已经得到发展。

以可生物降解的聚合物PLGA和非离子型的Pluronic F68（一种三嵌段共聚物作为乳化剂和稳定剂的PPN–PLGA纳米粒和Mt–PPN–PLGA纳米复合材料）为原材料， 采用W/O/W复乳溶剂蒸发法可以制备PPN–PLGA纳米粒和Mt–PPN–PLGA纳米复合材料。

通过X射线衍射表征合成产品的层间结构变化，用SEM、TEM、EDX和药物的物理状态来表征表面的形状和粒度，通过热研究和药物负载的高效液相色谱技术来表征Mt。研究人员在模拟胃肠液中研究了合成的PPN–PLGA纳米粒和Mt–PPN–PLGA纳米药物的药物释放情况。Mt–PPN–PLGA纳米复合材料有插层和部分剥离的性质，为球形，大小约为50–300 nm，在肠粘膜良好的吸收范围之内。DSC的结果清楚地表明包裹在合成的PPN–PLGA纳米粒和Mt–PPN–PLGA纳米复合材料中的药物的降解过程。Mt–PPN–PLGA纳米药物释放曲线显示高达14%的药物被释放在模拟胃液中，而肠流体模型显示了在8小时的周期内药物释放了72%。因此我们可以认为Mt–PLGA纳米复合材料可用于低分子量阳离子亲水性药物如PPN药物的控释药物载体。

2.材料与方法

2.1.材料

Mt KSF，PLGA 50:50（分子量40–75000），Pluronic F-68和药物PPN（纯度＞98%） 。HCl、KCl、NaOH，用于模拟胃液盐酸的分析纯的磷酸二氢钾（pH 1.2）和模拟小肠液（PBS，pH 7.4）。高效液相色谱法采用高效液相色谱级甲醇及水测定药物的含量。其他试剂未指定均为分析纯。实验工作中使用双蒸馏水。

2.1.1.PPN–PLGA纳米粒子的合成

在这项研究中，在纳米颗粒中封装高度亲水性药物PPN选用水/油/水（W/O/W）双乳化溶剂挥发法。PPN–PLGA纳米粒采用两步法合成。首先，将PPN溶解在水里，然后在带有磁力搅拌的含有PLGA的二甲基氯化铵溶液中超声乳化。第二步，初级W/O乳液在聚丙二醇与环氧乙烷的加聚物的外水相中被乳化，形成W/O / W乳状液。中间的有机相将内部的水滴彼此分离，同时也和外部的水溶液连续相相分离。溶剂蒸发后的PPN–PLGA纳米粒子在冷冻干燥前应离心分离并用重蒸馏水洗涤。

2.1.2.PPN–PLGA–蒙脱土纳米复合材料的合成

PPN–PLGA–蒙脱土纳米复合材料的合成涉及到W/O乳液在聚丙二醇与环氧乙烷的加聚物（聚醚）中的乳化，正如在2.1.1中讨论的那样，Mt的水分散系遵循相同的机理。

2.2.表征

在X射线粉末衍射仪（解析模型（pw3040160，荷兰）上用粉末X射线衍射法对测量样品进行了测试，测量条件是铜-钾-射线辐射，在40千伏和30毫安的条件下产生 2-40°（2theta;）和步进角为0.01°的X射线源。这种差示扫描量热法研究采用了DSC仪。这种测量样品被干燥氮气以10毫升/分钟的流量清除，同时温度以10°C/min的速度升高，采用热重分析仪（TGA 2050热重分析器）对Mt在热稳定性的Mt的–PPN–PLGA纳米复合材料中的含量影响进行了评估。合成产品的表面形状和粒径是用扫描电子显微镜（蔡司EVO 40）和高分辨透射电子显微镜（TecnaiG2 T30、u-twin）在加速电压300 kV下观察的。

2.3.高效液相色谱法测试药物的载药量和包封效率

2.3.1.高效液相色谱法的测量设备和条件

高效液相色谱系统由岛津Shimadzu 型号DGU 20 A5 HPLC泵、Shimadzu-M20A 二极管阵列检测器、由液相色谱系统控制的Shimadzu column oven CTO-10AS（柱加热炉）组成。检测器的波长为289纳米。由低压梯度洗脱分离，根据修改的文献报道（EL saharty，2003），室温时，在移动相（40:60比例v/v）下以1毫升/分钟的流量通过C18分析柱，5mu;（250times;内径4.6毫米，5mu;mu;M的颗粒粒径）

2.3.2.储备液及其标准

PPN储备原液的制备方法为：将2.50毫克的PPN溶解在25毫升HPLC的测试溶剂中， 配制成浓度为100mu;g／mL的溶液，使用时根据要求稀释成0.5-50mu;g／mL的溶液，PPN的标准溶液浓度一般为以下几种：0.5，1，2，4，6，8，10，15 20、25、30和50mu;g／mL

2.3.3.样品溶液的制备

间接测量药物的包封效率的方法为：将合成的样品离心后，回收上清液用于测量卸荷药物的封装效率。将200mu;L上清液稀释到10毫升的标准容量瓶中，用0.22mu;M的超滤膜过滤。对过滤后的溶液进行高效液相色谱分析

高效液相色谱法的研究表明，对于已知的标准曲线的线性浓度范围在0.5至100mu;克/毫升的PPN水溶液的相关系数为0.99

2.4.体外药物释放研究

对PPN体外药物释放的研究是用恒温水浴透析袋法进行。pH值为1.2的缓冲溶液（模拟胃液）是通过混合250毫升的0.2 M HCl和147毫升的0.2 M氯化钾制备。pH 为7.4的磷酸盐缓冲液（模拟肠液）是通过混合250毫升0.1磷酸二氢钾和195.5毫升的0.1 M的NaOH制备。在PH值为7.4的模拟肠液和PH值为1.2的模拟胃液中，使用透析袋技术在体外进行了释放研究。透析囊一夜之间与实验之前的溶出介质达到平衡。所合成的产物被吸收进缓冲溶液中的的量为5毫升。透析袋浸入含有100毫升溶出介质的受体室，受体室转速为100 rpm，温度为37plusmn;0.5°C。受体室被关闭以防止溶出介质的蒸发损失。搅拌速度保持在100转。5毫升的样品在规定的时间间隔内被回收并用相同体积的新鲜溶解介质替换。样品用紫外分光光度法在在lambda;max = 289 nm下分析PPN的含量。

3.结果与讨论

在一系列的实验中，稳定剂Pluronic F-68的浓度保持恒定的临界胶束浓度（ 0.2%重量/体积）。就PPN–PLGA纳米粒子PPN-01而言，药物的包裹量约为12%，并随着聚合物含量的进一步增加，封装效率增加了约0.5%。因此，为了避免多余的非乳化聚合物出现，所有的配方中，PLGA的量都被固定在50毫克。同时我们也观察到，就Mt-PPN–PLGA纳米复合材料来说，药物（PPN-05）的最大数量仍为77%。药物聚合物-粘土纳米复合材料的组成含量仍需要进一步详细的研究。

3.1.PPN的含量对微球的载药量和包封率的影响效果

PPN的功能研究包括载药量和药物在Mt–PPN–PLGA中的药物封装程度，PPN在Mt–PPN–PLGA纳米复合材料中的封装量以线性方式由18增加到35%，同时药物与Mt的比例也从1:1增加到2:1，然而随着药物与Mt的比例进一步增加到3:1，封装效率增加至77.30%。这种过度增加的封装量可能是由于PPN在纳米复合材料中的阳离子性质，这可能增强了带负电荷Mt聚合物的PPN和聚合物的相互作用，导致了搞得封装效率。载药量的增加可以归因于最终获得的产量的增加，这直接影响到按百分比计算载药量的计算。

3.2.X射线衍射研究

借助X射线衍射法可以分析合成Mt–PPN–PLGA纳米复合材料中Mt和PPN的物理性质。最初的Mt的X射线衍射图谱显示特征衍射峰在2theta;价6.4°，对应001平面间距为13.6 A°（图2A）。就Mt–PPN–PLGA纳米复合材料而言，PPN–03（1:1药和粘性材料比率）在001平面的强度上，随着2theta;值的转变，从6.4变化到4.04°，可以从图2B中观察，背景峰从12°增加到28°是由于Mt–PPN–PLGA纳米复合材料聚合物的存在。根据布拉格定律，在2theta;时，从高衍射角向低衍射角的转变意味着间距角从13.6 A°增加到 21.4 A°。这增加的 8 A° 是由于药物与聚合物的相互作用，这进一步被高分辨传递电子显微镜的图像所证实，图像显示了在 PPN-03 Mt–PPN–PLGA 纳米复合材料层中延伸的Mt均匀间隔层，然而，存在整体中的的小部分不能被排除在外，因为001的反射层在2theta;、4.04°的条件下具有广延性。

在（PPN–04）中，随着药物和Mt的比率从1:1增加至2:1，在（PPN-05）的情况下增加至3:1，从而提出了Mt层剥落的概念。这与在2theta;、4.5°时001反映的实质性抑制相同。这也符合在 2theta;、 12°–28°之间时宽峰强度的增加，这也预示了聚合材料从层间的释放现象。这种现象进一步的解释了为什么在PPN-05 Mt–PPN–PLGA纳米复合材料的高分辨传递电子显微镜图像中会出现Mt的片状剥落现象。

过量的带夹层的高分子聚合不能再将这些血小板聚集在一起。药物的封装效率从18%（PPN-03）增加到到35%（PPN-04）和77%（PPN-05）可以归因于Mt的性质的变化，这种变化是从对药物聚合物部分的插入（在很小的程度上）到对血小板在药物聚合物上脱落的负电荷的吸附。就PPN-04 and PPN-05而言，药物包覆的程度与剥落的程度成正比。

在Mt–PPN–PLGA纳米复合材料中药物含量的进一步增加并没有表现出封装效率的进一步增强。这表明血小板上负电荷完全饱和

PPN的纯晶体药物在14.56°，17.32，22.84，23.47，31.19，32.30，35.05，36.23，37.58，处表现出强峰。这个观察报告和文献中的报告值非常一致。Mt–PPN–PLG

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