顺式炔丙胺的不对称合成及在布朗斯特碱的催化下合成不饱和β-氨基酸外文翻译资料

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顺式炔丙胺的不对称合成及在布朗斯特碱的催化下合成不饱和beta;-氨基酸

Yingcheng Wang1,*, Mingjie Mo1,*, Kongxi Zhu1,*, Chao Zheng2, Hongbin Zhang1, Wei Wang3 amp; Zhihui Shao1

摘要

炔丙胺是合成多官能团氨基化合物、天然产物和生物活性化合物的重要中间体。经典方法合成的手性炔丙胺涉及亚胺的不对称催化。这里，我们得到了一个重大进展，利用亲核试剂在催化不对称曼尼希型反应中合成炔丙基亚胺，并在一个高度顺式选择性催化不对称曼尼希型反应中，利用炔基亚胺提供两个相邻的手性中心合成不饱和beta;-氨基酸，通过手性布朗斯特碱催化原位不对称曼尼希型反应合成的具有挑战性的Boc保护的炔基亚胺和以前未报道过的Boc保护的含有炔基的N，O-缩醛，可以与取代beta;-酮酯和酸性丙二酸二乙酯（硫代）作为亲核试剂进行反应。这一反应可能对催化不对称合成产生深远的影响。

炔丙胺是合成多官能氨基酸衍生物以及天然产物的重要中间体，并且由于含有炔基所以能够进行丰富的化学反应。因此，许多课题组一直致力于探究制备这类化合物和富集这类化合物对映体的方法。在这些催化不对称合成方法中，亚胺的炔基化和炔基亚胺与亲核试剂的反应是特别有吸引力的（图1），因为在这类亲核反应中，新的C-C键的形成和不对称反应得到一个新的立体中心的反应同时发生。通过亚胺的不对称催化从而得到新的立体中心的反应已经得到了广泛的研究（图1a）5-7。与此相反，在亲核试剂加成至炔基亚胺的催化不对称加成反应却没有得到足够的研究（图1b）8-15，并且与手性亲核试剂反应生成手性炔丙胺与两个相邻的立体中心的反应很少11-13。有趣的是，这些有限的报告提供了反式炔丙胺曼尼希型产物11-13，但是利用炔基亚胺的顺式选择性的不对称催化曼尼希型反应仍然很少被研究。因此，我们有极大的兴趣开发这种反应：利用催化不对称反应将亲核试剂添加到炔基亚胺合成在合成领域及合成药物中具有重要作用的手性炔丙胺，如炔基-beta;-氨基酸。beta;-氨基酸是肽的关键结构元件，在合成肽、制药和合成天然产物中具有重要作用16。beta;-氨基酸也是合成药物靶、天然产物和具有独特结构特性的蛋白质类化合物的基本原料。在各种beta;-氨基酸中，炔基取代的beta;-氨基酸是这类化合物的一个特别有趣的子类。现在我们已经认识到炔基取代的beta;-氨基酸不仅可以显着改变一些氨基酸的固有的生物学特性，而且也作为合成某些药物的重要中间体，如Xemilofiban和SC-54701，它是血小板聚集抑制剂，可以预防缺血，心肌梗塞的发作和其他心脏疾病17-20。但是，对于手性催化不对称合成炔基取代beta;-氨基酸及其衍生物，目前只报道了极少数的合成方法10。 2005年，Snapper andHoveyda10报道了一个简洁的方法，用芳香基团保护来合成手性炔基取代的beta;-氨基酸酯。然而，然而，该方案利用手性路易斯酸做催化剂，被许多条件所限制，包括需要强氧化或还原条件去保护10。因此，发展新型高效催化方法合成不对称炔基取代beta;-氨基酸及其衍生物仍然是一个巨大的挑战。在这方面，在对比手性路易斯酸催化10，我们试图开发手性有机磷酸不对称催化的方式合成Boc（叔丁氧羰基）保护的手性炔基beta;-氨基酸及其衍生物。我们尤其对一个一步合成的、轻度手性磷酸催化的不对称曼尼希型反应，利用Boc保护的炔基亚胺与丙二酸二乙酯（硫代）作为亲核体的反应产生了兴趣。然而，该任务已经被证明是一个艰巨的挑战。在此，我们提出实现这样一个显著挑战需要三个不同的beta;-氨基酸，炔基取代的beta;-氨基酸，烯基取代的beta;-氨基23和烷基取代的beta;-氨基酸，具有D型和L型结构，以及作为一个高度顺式选择性的实现炔基亚胺的不对称催化曼尼希反应提供顺式炔丙胺与相邻的两个立体中心催化活化策略。

结果

Boc-保护的炔基取代的手性beta;-氨基酸的合成

我们最初探索经典合成方法，以相应的N-Boc保护的芳基和烷基亚胺在我们提出的有机酸催化不对称曼尼希型反应中合成Boc保护的烷基取代的beta;-氨基酸及其衍生物。然而，我们发现，传统方法24并不适用于合成Boc保护的炔基beta;-氨基酸。接着，我们试用了各种报告的合成方法，以将Boc保护的芳基亚胺和烷基亚胺的合成方法利用于Boc保护的炔基氨基酸。然而，尽管进行了广泛的努力，我们仍然无法获得N-Boc炔基氨基酸，原因可能是其稳定性差。有趣的是，我们为试反应准备的Boc保护的炔基亚胺至苯丙炔醛的缩合在BocNH2和乙氧基钛25-27存在下意外合成了Boc保护的炔基取代的N，O-缩醛1a（R=Ph反应2）。此外，各种Boc保护的炔基取代的N，O-缩醛1a-m可在温和的条件简单合成，并且是在空气，水和光作用下仍然稳定的固体。我们在搜索以前的文献时发现这类的N，O-缩醛以前从来没有被报道过。从而，定产生的N-Boc的难度和重要性C-炔亚胺，我们考虑这种新的N,O-缩醛可以与丙二酸二乙酯直接合成手性的Boc-保护的炔基beta;-氨基酸及其衍生物。我们最初用非手性的酸试反应N，O-缩醛1a（R=Ph）与丙二酸（硫）酯的反应时2a我们欣喜地发现，在碱存在如氢化钠，叔丁氧钾和NaHMDS（六甲基二硅氧烷钠）时1a和2a的曼尼希型反应非常顺利，得到高产率的3a（表1，条目1-3）。我们进一步探讨了炔基取代的N,O-缩醛的性质，作为一种新的亚胺前驱体，我们做了以下实验。当1a和CD3CD2OD的混合物在氢化钠存在下搅拌反应，得到氘标记的存在形成（见补充图1）。反应过程通过1 H-NMR监测亚胺本身没有观​​察到。这些实验结果表明EtOH的消去反应是可逆的，也只有微量的Boc保护的炔基亚胺生成（补充图1）。

图1 |不对称催化方法构建C-C键合成炔丙胺。（a）亚胺的炔基化（b）亲核试剂与亚胺的反应

碱调节下的反应非常有吸引力，因为它提供了一个难得的机会去开发相应的催化不对称的合成反应。然而，这样的催化不对称反应的变体的实现是相当困难，因为它需要这样一个手性碱催化剂，它必须能够以原位催化方式用N,O-缩醛代替亚胺反应，并且之后进一步与丙二酸酯类反应，而且该消除反应的副产品EtOH也可能通过竞争氢对反应产生阻碍作用。我们搜索文献发现先前没有一种手性碱可用于催化这种N,O-缩醛的反应28。尽管存在这些挑战，我们利用一些手性碱，（DHQD）2 PHAL（奎尼丁1,4-酞嗪二醚）29，奎宁和辛可尼，在模型中进行了1a和2a反应的初步测试。不幸的是，该反应没有发生（表2，条目1-3）。还是有很多需要解决的问题。叔胺布朗斯特碱的碱性较弱，因此不像强碱如NaH、叔丁醇钾和NaHMDS，叔胺布朗斯特碱本身不能在BocNH和1的脱质子化反应中脱掉质子以合成Boc保护的炔基亚胺并消去乙醇。另一方面，N，O-缩醛1中C-O键在碱性条件下的裂解一般比酸性条件下简单。考虑到这些因素，我们推测该温和的非共价氢键可以简单地推动N，O-缩醛的C-O键裂解，并且反应比炔基亚胺更稳定。因此，我们设计了利用温和的手性双官能团叔胺布朗斯特碱催化的原位催化反应（图3）。在我们所有的知识中，此反应模式从未被证实，尽管它有巨大潜力。

图2 |Boc保护的炔基的N,O-缩醛1的合成条件

表1 |碱催化的串联Boc保护的炔基亚胺曼尼希型反应

表2 |手性布朗斯特碱催化下1a和2a的曼尼希型反应

图3 |在这项研究中设计的催化反应机理

表3 |手性布朗斯特碱催化的具有不同烃基的Boc保护N，O-缩醛的曼尼希型反应。

图4 |手性布朗斯特碱催化的与丙二酸二乙酯（硫醇）酯的曼尼希型反应

为了测试我们的假设，几种双官能团叔胺/氢键供体催化剂用于测试1a和2a的催化不对称曼尼希型反应。在催化剂A的存在下，利用我们完善的实验条件，反应物3a的产率为（82％），并得到了高对映选择性（95.5：4.5 er，表2，第4项）。有趣的是，催化剂B，催化剂A的非对映体，得到的产率非常差（条目5），从而表明了叔胺布朗斯特碱对实验的显著影响。催化剂C产率为（80％），对映选择性（97:3 er）。市售的催化剂D在这个串联反应同样表现良好（条目7），表明了这个反应的实用性。此外，拉瓦尔的催化剂F也是有效的，得到了较高产率（条目10）。值得注意的是，稍微过量的1.2-S，O-丙二酸酯是必要的，以获得这些结果。由于在一个立体中心容易差向异构的反应条件下，产物3a中得到的是一个约1：1非对映体混合物。

图5 |的beta;-烷基-，烷基-和烷基-beta;-氨基酸及其衍生物的统一标准合成

为了更好地了解我们设计的反应的机理，我们在叔胺G缺乏一个氢键供体和硫脲H没有布朗斯特减条件下进行了试反应。反应没发生并回收得到原料1a。这些结果与DFT（密度泛函理论）的计算（补充图3）支持了我们的假设（例3）。

这种方法可以广泛扩展到芳基、烷基取代的Boc保护的的N，O-缩醛（表3）。有趣的是，高缺电子的CF3取代的炔基化合物甚至在较高的温度下都不能发生反应。幸运的是，通过使用我们实验室合成的催化剂A，这些有疑问的化合物与2a发生了较好的反应，得到了良好的收率和对映选择性（条目8）。杂芳基取代的炔基化合物也适于这种串联反应（条目9）。用常用的Cbz基团代替Boc基团保护的炔基取代的N,O-缩醛1n适用于S,O-丙二酸酯类2a（条目14）并且保护基可以用简单方法消去。

此外，这种策略在各种丙二酸二乙酯（硫代）类2a，S，O-丙二酸酯2b的反应中也被证明是成功的（图4）。值得注意的是，在如此高的高立体选择性的例子中，在手性叔胺/硫脲催化剂较少的情况下。产物易于转化成Boc保护的beta;-氨基酸和衍生物，如图5所示。3a脱羧得到高产率（87％）的Boc保护的炔基beta;-氨基硫酯并且无对映体的损失。值得注意的是，Boc保护的炔基beta;-氨基硫酯也可以直接从Boc保护的炔基取代N,O-缩醛获得。重要的是，两种Boc-保护的炔基取代beta;-氨基硫酯4可以很容易的通过简单方式制得曼尼希型产物（表2，条目8）。 4水解得到的Boc保护的炔基取代的beta;-氨基酸5有较高产率。 Boc保护的炔基取代的beta;-氨基酸酯4在氢化锂铝和1,3-氨基醇7存在下可以通过一步法很容易的转化成手性炔基取代的beta;-氨基酸。手性的烯基取代的beta;氨基酸8是合成丝氨酸-苏氨酸蛋白磷酸酶的关键中间体阻聚剂。我们简洁的催化不对称曼尼希型反应方法对于烯基取代的beta;-氨基酯的合成补充了加尼的基于手性助剂的，共轭加成的，需要一个冗长的保护基交换和复杂的过程来引入8中双键的方法。炔基加氢得到烷基取代的beta;-氨基酸6。减少的4与DIBAL-H（氢化二异丁基铝）反应得到醛9，这是迄今没有实现的一个反应。 9 的Wittig反应得到有价值的beta;-不饱和酯10并得到良好的产率。

在我们的催化不对称合成的工作的过程中经由手性布朗斯特碱催化不对称曼尼希型反应用炔基取代的N，O-缩醛与丙二酸二乙酯（硫）酯得到Boc保护的手性炔基取代beta;-氨基酸及其衍生物，丸冈和他的同事报道了相关的异构的手性布朗斯特酸催化的曼尼希型反应利用Boc保护的炔基取代的缩醛胺与活性乙酰丙酮和beta;-二酮酯作为亲核试剂。然而，当试图用这种方法以（硫代）酯2a-d为亲核体却无法获得曼尼希型产物（没有反应发生），不像酸性1,3-二酮和beta;-酮酸酯，原因是丙二酸（硫）酯的反应是基于它们弱酸性（pKa值对于1,3-二羰基化合物的影响，见引文44）。因此，我们的手性布朗斯特碱催化的策略，通过协同催化激活的方式，显著补充上述丸冈的曼尼希反应用到的亲核试剂，并展示了在药学和综合合成化合物中的巨大作用。

不对称催化的方法合成顺式炔丙胺

我们研究Boc保护下炔基取代的N,O-缩醛1a与前手性亲核试剂11a在竹本的催化剂D 剩余内容已隐藏，支付完成后下载完整资料

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