有机催化对映选择性Pictet-Spengler方法制生物学相关的1-苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉生物碱外文翻译资料

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有机催化对映选择性Pictet-Spengler方法制生物学相关的1-苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉生物碱

Andrea Ruiz-Olalla, Martien A. Würdemann, Martin J. Wanner, Steen Ingemann, Jan H. van Maarseveen,and Henk Hiemstra*

阿姆斯特丹大学Vant Hoff分子科学研究所，科学园904,1098 XH荷兰阿姆斯特丹

支持信息

摘要：基于有机催化，区域选择性和对映选择性的Pictet-Spengler反应（86-92％ee）的N-(邻硝基苯砜)-2-芳基乙胺与芳基乙醛，开发了合成1-苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉的一般方法。邻硝基苯砜的存在以及四氢异喹啉环体系的邻苯二酚部分中的MOM保护似乎是一种有效的组合。为了证明该方法的多功能性，使用（R）-TRIP作为手性催化剂制备了10种生物学和药学上相关的生物碱：（R）-去甲肾上腺素， （R）-丙氨酸，（R）-去甲状腺素，（R）-赖氨酸，（R）-三甲基喹啉，，(R)- 阿美帕芬，(R)- 去甲原青藤碱，(R)-原花青素、(R)-十二烷苷和(R)-5-甲氧基十二烷苷。

在生物合成中，多巴胺中的的Pictet-Spengler反应（1，参见方案1) 和4-羟基苯乙醛（2）产生去甲肾上腺素，一种植物代谢物，其基础可能是迄今已知的所有约2500-3000个1-苄基取代的四氢异喹啉衍生的生物碱。¹ 这些生物碱与吗啡一起显示出广泛的生物活性，已于1806年分离出来，作为最复杂和研究最好的例子之一。^1,2关于1-苄基四氢异喹啉的各种合成和药理学研究可以在文献中找到，包括针对例如药物成瘾的受体活性研究，³ 精神分裂症，^4,5 血小板聚集，⁶ 和beta;2肾上腺素能受体刺激。⁷

去甲樟素合成酶（NCS）在植物中被鉴定为Pictet- Spenglerase，并且已经报道了该酶在合成中的应用以及其体外底物范围的评估。⁸ 几种芳基取代的乙醛被接受作为NCS的底物，尽管多巴胺底物耐受更少的官能化。NCS酶总是产生具有具有（S）-构型的四氢异喹啉，其是植物生物碱中最常见的对映体。然而，四氢异喹啉系列的许多植物生物碱代谢物在自然界中也被发现为（R）-对映体，其中（R）-赖氨酸和（R）-构型的吗啡型结构是其最重要的实例。然而，需要多步酶促序列以在体内将（S）-网状蛋白转化为（R）-赖氨酸。

因此，改善1-苄基四氢异喹啉对映体的合成可及性的通用方法是可取的。传统上，已应用通过与酒石酸盐（例如酒石酸盐⁹或氨基酸）共结晶来拆分1-苄基四氢异喹啉外消旋物。 最近的改进基于令人感兴趣的单胺氧化酶催化的去除化合作用。¹⁰ 虽然已经报道了许多有趣的非对称辅助方法，¹¹ 催化序列，包括Bischler-Napieralski反应， 然后是Noyori型还原，最常应用。^4,12,13 尽管在先前的POCl₃介导的Bischler-Napieralski步骤中并不总是容忍敏感的官能团，但这种金属催化的氢化方法通常会产生高ee。

已知仿生的Pictet-Spengler型外消旋合成1-取代四氢异喹啉很长时间了。该反应的有机催化对映选择性反应因与色胺缩合生成四氢-beta;-卡波林而备受关注。^4,14minus;16 直到最近，介绍了有机催化法制备1-烷基和1-芳基取代四氢异喹啉的方法。^17,18 苯乙醛取代芳香族和脂肪族醛的使用更具挑战性，因为这些醛的稳定性适中。 我们在此开发并报道了一般的对映选择性基于Pictet-Spengler的1-苄基-四氢异喹啉合成。重点是明智地选择醛和邻苯二酚部分中的氧保护基团，以合成所有可能的目标生物碱。

收稿日期：2015年3月6日

发布时间：2015年4月24日

方案1.对1-苄基-四氢-异喹啉的生物合成途径

结果和讨论

3-羟基-4-甲氧基苯乙胺衍生物与氮上的邻硝基苯亚砜（NPS）取代基（6，方案2）以前被证明是一个很好的基质

方案2.在异喹啉环中的不同取代模式的路线

（R）-TRIP催化的Pictet-Spengler反应，产生一系列6-羟基-7-甲氧基 - 和6,7-二甲氧基 - 取代的四氢异喹啉。¹⁷ 为了获得6,7-二氧化1-苄基四氢异喹啉的所有可能的羟基/甲氧基变体，例如去甲肾上腺素和网状番荔枝碱（方案）1), 按照Pictet-Spengler缩合的要求，在起始胺中的4-羟基上引入保护基，不含3-羟基（方案2)。

最初，我们尝试对O-4位置进行O-甲硅烷基保护，然而，在不同条件下，这些酚硅烷基似乎不稳定，并且在O-3和O-4位置之间观察到交换。 预期MOM-取代基更稳定，但仍然容易用酸除去，同时与分子中的其它保护基团同时取出。3,4-二羟基苯甲醛8（方案3) 用MOM-氯化物在

4-位保护，然后通过萃取后处理容易地与二取代产物分离。在标准条件下将9中的醛官能团转化为硝基烯烃10需要在升高的温度下作为催化剂的乙酸铵或乙酸，但这与MOM-基团不相容。为了改善该反应，加入粉末状的分子筛以除去水。这提供了结晶10，其用氢化铝锂还原成芳基乙胺11并用邻硝基苯磺酰氯进行N-官能化，得到Pictet-Spengler前体7.已经描述了几种合成取代苯乙醛的方法，例如Wittig反应。通过烯醇醚水解，相应的苯乙醇氧化，或还原芳基乙酸酯。我们选择了普遍适用的2-步骤同系化方法，从易得的芳香醛开始，通过Wittig反应与衍生自甲氧基甲基三苯基氯化鏻的内鎓盐（方案3)。 温和的，双相TFA催化的所得烯醇醚的水解¹⁹得到醛14a-14d并与酚类TBS-醚完全相容。

方案3.Pictet-Spengler反应的组分的合成

如前所述，Pictet-Spengler反应需要相当大的优化（方案4). 首先，很清楚的是

形成的烯胺中间体对水解相当敏感。当使用三甲氧基苯乙醛缩合物14c时，可以分离该产物并将其表征为烯胺16.将该烯胺中间体重新质子化为亚胺盐并环化成四氢异喹啉，在室温下反应太慢。在80℃加热时，发生分解，形成17型醛化合物（以及其它化合物）作为副产物²⁰ 但是，使用过量的苯乙醛不会改善反应。相反，催化剂失去其活性，并且在达到50％转化率之前反应完全停止。显然，这些反应性苯乙醛使催化剂失活，因此我们不得不将通常使用的过量1.5-3当量的醛减少到等摩尔比。此外，需要干燥剂将缩合物变成烯胺，并从反应混合物中完全、快速除去醛。如先前所述共沸除水¹⁷ 在rt中是不可行的，而分子筛的加入证明对转化和ee都是有害的。硫酸镁似乎是所选择的干燥剂，并且与化学计量的醛组合，保持催化剂活性，在室温下66小时后产生良好的收率和ee。

与我们之前的工作中的结果类似，¹⁷ BINOL的加入总是导致反应的ee明显增加，（S）-BINOL比（R）-BINOL更有帮助（ee约为5％）。可能地，该二醇在反应的水平衡中起作用。其他酚类质子供体效果较差。对于每种底物（84-92％ee），反应的ee可以很好地再现，并且出于制备原因，催化剂负载可以降低至5％或更低，同时提高温度，但是没有进一步研究。通过比较合成产物的比旋光度与已知生物碱的符号来指定主要异构体的绝对构型。因此，似乎（R）-TRIP作为催化剂总是导致（R）-对映体1-芳基甲基四氢异过量。在我们早期的工作中，¹⁷ 在烷基取代产物的情况下，我们获得了相同的主要对映体，而芳基取代的产物显示出过量的相反的对映体。¹⁷ 试图解释不对称诱导的方向超出了这种实际合成研究的范围。

在每个实施例中，生物碱合成的剩余步骤是直接的，高产的和平稳的（方案5). 经常使用异喹啉生物碱的O-甲基化在仲胺或叔胺存在下存在问题。在标准条件下（MeI和K₂CO₃），Nps-保护的胺保持完全不受影响，并且以几乎定量的产率得到甲基衍生物。应该给出关于脱保护的一些评论。在室温下，在二氯甲烷/乙醇/浓盐的均匀混合物中，酸催化除去Nps，TBS和MOM保护基团。HCl = 1/1 / 0.1在0℃下搅拌1小时°C，可以选择性地去除Nps组，留下TBS和MOM组完好无损。当最终产品中需要N-甲基取代基时，优先选用甲醛还原胺化，氯化锌催化和氰基硼氢化钠作为还原剂，因为从未保护的生物碱开始产生良好的收率（表1)。

Nps保护的Pictet-Spengler产品18a-18c和19a-19d的对映体比例不能如前所述，通过结晶增加了相关化合物。¹⁷ 在盐酸催化除去保护基之后，获得四氢异喹啉生物碱作为其盐酸盐，并且在随后的甲基化和脱保护步骤中大部分保留Pictet-Spengler反应的ee。这些盐酸盐中的两种产生高度结晶的（半）外消旋物质，使得目标分子在滤液中具有98-99％ee（24和31/32）。在文献中，长期以来已知通过与手性酸如酒石酸衍生物的共结晶来拆分四氢异喹啉外消旋体。²¹ 通过这样的过程进一步增加ee达到99％可能是有效的，但没有在这项工作中进行。

结论

仔细优化Nps-取代的芳基乙胺和芳基醛之间的二醇磷酸催化的Pictet-Spengler反应已经产生了合成具有高ee的1-苄基四氢异喹啉的一般方法。该Nps-取代基保护氮原子

表1.最终产品

结晶后

在进一步的O-甲基化反应中。此外，MOM保护在异喹啉环系统中的应用提供了在异喹啉环系统的6位和7位制备所有四个OH / OMe取代基的可能性。

实验部分

一般信息。所有¹H NMR和¹³C NMR谱均为在室温下记录（1H，400MHz; 13C，100MHz）。使用ESI或FD电离技术在Accutof上进行精确的质量测量。将甲苯在氢化钙上蒸馏并储存在4分子筛上。根据文献方法制备（R）-3,3-双（2,4,6-三异丙基苯基）-BINOL-磷酸[（R）-TRIP]。²² 所有Nps保护的四氢异喹啉都是亮黄色，稳定的化合物。然而， 1H和13C核磁光谱显示氮 - 硫键附近的原子的极端线加宽。^17,23

3-羟基-4-（甲氧基甲氧基）苯甲醛（9）。²⁴ 将3,4-二羟基苯甲醛（8，1.38 g，10.0 mmol）和K2CO3（4.14 g）在无水乙腈（15 ml）中的悬浮液在室温下有效搅拌30分钟。将氯化MOM（0.911 ml，12.0 mmol）添加到一部分中，使温度升高到约35℃。 继续搅拌2小时， 然后进行几次萃取步骤以除去原料和不取代产物。加入水，然后加入足够的10％氢氧化钠水溶液， 将所有酚萃取到水层中。 水层用乙酸乙酯洗涤三次， 合并的有机层用10％NaOH水溶液再萃取。 如果需要， 可以通过TLC跟踪提取步骤。 在酸化至约100℃后，用乙酸乙酯从水层中萃取产物。用2M HCl调节pH 9后， 可以通过用饱和碳酸钠水溶液洗涤除去任何残留的原料。蒸发后得到产物9（1.10g，6.04mmol，60％）作为糖浆： ¹HNMRdelta;9.88（s，1H），7.49（d，J= 2.0Hz，1H），7.43（m，1H），7.24（d，J = 8.3Hz，1H），6.0（bs，1H），5.34（s，2H），3.55（s，3H）。

（E）-3-羟基-4-（甲氧基甲氧基）-1-（2-硝基乙烯基）苯（10）。3-羟基-4-（甲氧基

甲氧基）苯甲醛的混合物（9,1.82克，10.0mmol），CH3NO2 （30mL），NH4OAc（0.65g）和4 分子筛（5g，粉末状，在200℃，0.1mbar下干燥）回流1小时然后，加入冷却的硅胶（10g）

，用硅藻土过滤混合物，用乙酸乙酯冲洗。蒸发溶剂得到固体，将其进一步纯化。用少量冷甲醇研磨，得到硝基烯烃10，为亮黄色固体（1.74g，7.73mmol，77％）； mp 106-109

C；1H NMR（CDCl3）delta;7.80（d，J = 13.6Hz，1H），7.49（d，J = 13.6Hz，1H），7.15（m，1H），7.14（s，1H），7.06-7.02（m， 1H），6.12（bs，1H），5.29（s，2H），3.53(s, 3H); ¹³ C NMR（CDCl ₃）delta;147.7, 146.6, 139.0, 135.7, 124.5, 123.3, 115.0, 114.6, 95.3, 56.6。 HRMS（FD，TOF）m / z：[M H] 计算值。 C₁₀H₁₁NO₅, 发现，225.0637。

beta;-（3-羟基-4-（甲氧基甲氧基苯基）乙胺（11）。硝基 - 烯烃10（1.13g，5.0mmol）溶于THF（20mL）中，并逐滴加入搅拌的LAH悬浮液（1.0）中。在0℃，氩气下，将该混合物回流

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