建立中药质量标准Q-markers方法外文翻译资料

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建立中药质量标准Q-markers方法

摘要：中医在维护中国人民的健康方面起到了举足轻重的作用，在全球范围内越来越得到人们的认同。然而，中医药的质量越来越受到人们的关注。中药固有的“多成分、多目标”特征，要求中药本身需要建立起与西医不同的质量和生物活性评价体系。然而，中医本质上被研究为“中药”或“天然产物”，而药典质量专论实际上是以化学标记为基础的。因此，即使在一定程度上背离了中医的基本理论，它也必须建立起一个保证其成分的化学成分一致性的体系。在这个基础上一个“质量标志”的概念（Q-marker），继“性能的影响成分”的理论被提出了。对Q-marker建立综合了多学科的技术如天然产物化学、分析化学、仿生学、化学计量学、药理学、系统生物学、药效学、等Q-marker-based指纹和多组分的测定有助于更科学的中药质量控制体系的构建。本文将主要描述背景、定义、性质和q-marker，和相关的应用技术的建立，建立Q-marker-based中药质量控制体系的策略和方法和与几个中医药中突出的例子。

1引言

中医药因其在疾病防治中的重要作用，越来越受到世界范围的重视和接受。尽管中医有长期的临床实践的历史，但一个主要的障碍仍然阻碍了它的现代化和全球化。这个障碍就是缺乏坚实的科学证据。数据、清楚地阐明化学成分、探讨其作用机理明确、通过“双盲”临床试验验证的有效性、并使实际质量控制保证安全、有效和一致性，从而通过现代生物医学工具的标准。世界卫生组织（WHO），通过北京宣言，鼓励中药为国家卫生保健系统进行整合，并促进和标准法规，能确保安全、传统的医药有效使用。中国科学家一直试图揭开中医的“黑盒子”，并让中医已经在过去的二十年的现代化和全球化中获得了显著进步，如多学科研究平台的建立，重大的科学成果，发展中医药产业、临床评价、全球化和专业培训。然而，中医学的独特理论与西医完全不同，目前中医学研究仍处于“百花齐放、百家争鸣”的一百年，没有一种规范的、普遍接受的研究策略可以遵循。

中药的“多成分、多目标”特性，有助于建立中医药治疗基础研究的新理论或评价体系以及更科学的中药质量控制体系。一方面，分析技术的发展，如多维色谱和LC–MS，使从一个单一的草本500加成分同时定量表征，从中药配方40加化合物，甚至定性或定量评价不同中药配方制剂的草本植物。在硅片数据库中自动标注植物代谢产物也是可以实现的。另一方面，一些新的理论、策略和分析技术，如QC、谱效关系，代谢组学、血清药理学、血清药物化学、生物色谱、亲和超滤/ LC–MS联用计算机分子对接，和活动指数（AI）或组合指数（CI），等等，已经能够起到整体效果，可以以此研究多组分的协同作用的活性成分。网络药理学是阐明靶网和激发药物发现的有力工具。然而，通过这些策略，中医是研究门基本上是“中药”或“天然产品”，其中的一些重要因素如自然/中医风味和通道入口已被忽略

许多如品种、栽培、生产条件（生产地）、收获、加工、运输、贮藏条件、提取纯化、ADME（吸收、分布、代谢和排泄，和互动，）不同的组件因素，会影响中药质量，使中药质量形成一个不断发展的系统。一般在中国药典采用的质量控制系统是以化学标记为主。化学成分和含量的标记在中医药材、提取物，产品和公式，通过紫外光谱、薄层色谱法测定，通过高效液相色谱法（或UHPLC），GC，LC–MS，或气相色谱–MS，对真伪鉴别与质量评价。但明显不足之处仍然存在于现行药典质量专著中，并集中体现在化学指标和整体效能的关系上。有时，标记是非特异性的，它的检测不能区分官方的与非官方的药材在方剂上的掺假。因此，一个科学的中药质量控制体系应包含一种被普遍接受的药物性质和效果监测相关的特定化学标记的的分析技术。

最近提出的Q-marker概念，正是通过考虑影响中药质量的因素，在质量标准和质量问题上提出了对建立Q-markers和多学科策略参数，从而解决以上问题。与传统的化学标记，Q-markers是具体的，从影响角度出发的，并在其发展的进程中不断对中医基础理论进行调整（自然/品相的准入标准和公式原理）。Q-marker-based中药质量控制因此被认为更加科学，有利于促进中医药现代化和全球化。本文详细描述了背景、定义、Q-marker这个全新的概念。在《中国药典》、《美国药典》、《欧洲药典》建立中药质量标准的实践过程中，研究者提出了构建中药质量整体控制体系的切实可行的策略。我们预计Q-marker概念能引起同行的共鸣，和我们一起做出更多的贡献度的现代化和全球化中医。

2.Q-marker的概念及其质量控制中发挥的作用

2.1背景

中药质量的综合研究和质量标准的制定是一项复杂而系统的工作，其化学成分极其复杂。尽管收集了大量与化学分析和生物活性评价有关的文献，但不同研究小组制定的战略和方法仍然是多样的，甚至存在争议。无论化学标记是用于制药还是负责直接研究中医临床疗效（涉及原料药物、浸出物、产品和配方制剂不同剂型），这项技术往往是值得怀疑的。由于中国药典（2015版）收集的植物总量的1/3都有2至5种不同的植物源，因此鉴定中药材料成为制定质量标准的关键因素。在其实用分析方法的发展中（定性和定量分析）捕捉多个化学标记的指纹信息和内容信息（具体控制标签）是中药质量控制的基础。对Q-marker的概念的提出，是由从中医基本理论的复杂因素提出的配方、制备工艺、剂型、用法配方制剂得出的，其用于规范中药质量研究和质量标准制定，提高产品质量的一致性，可控性和可追溯性，有利于中药产品的生产过程控制和质量管理。

2.2Q-marker的定义

中医Q-marker指固有的或加工制备合成化学物质中与中医药原材料和产品存在的功能特性的密切关系（包括中药饮片、汤剂、提取物和中成药），它可以用来作为体现安全有效的中药质量控制指标。然而，被吸收或后在人体内新生成的化学物质（如人的体内代谢、肠道酶或微生物转化的化学品）在额外的结构鉴定中需要脱离这个范围。从定义、Q-marker的基本性质着手可以从四个方面概述：1）他们在中药原料及产品内在化学成分、加工制备的合成；2）它们的功能特性有关，具有一定的化学结构；3）他们可以定性和定量测定；4）在公式中，君药的代表物质是首先考虑，而那些臣药、佐药、使药，在配药时也应考虑以下理论中的因素，包括1）细胞和组织特异性，2）器官的特异性，3）生物合成发育特异性，4）成长过程的外在因素（原料药），5）制备的因素（配方制剂），以上因素足以影响Q-markers。在建立Q-markers时，应特别注意保证真实性的成分（身份标志），判别质量差（优势/劣势的标记），并确定产地的真实性（产地的标记）

2.3建立Q-markers方法

中药片标准汤剂（SDTS）是临床使用的标准形式，也是追溯中医药的疗效的核心部分。因此，利用系统作为参考样本进行建立Q-markers质量的研究，可以追溯到原料药物和切片（以及加工产品），并延伸到配方制剂（中成药）。建立系统Q-markers策略如下，如图所示

1）样本要求。根据中国药典对中药原料和饮片的要求，样品应具有一定的代表性和认证性；常规鉴定和DNA条形码可以集成。

2）切片的加工。加工应符合药典规定、地理位置以及主要产地使用的方法。

3）汤剂质量检查。煎煮前应检查标记物、外观、检验项目和含水量。

4）样本量。建议用量；批号。

5）水量。体积的6～8倍。

6）浸泡时间和煎煮次数。建议浸泡时间，30分钟；煎煮次数：两次（分别为30分钟和20分钟）。

7）浓度法。推荐浓度下压力降低，温度低于50℃；最后体积为药物重量的5倍；保存时注意避光避温。

8）指纹系统。建议用高效液相色谱法、气相色谱法、液相色谱-质谱联用技术和气相色谱-质谱联用技术对峰数进行测定，并确定峰位。这些峰值具体的影响将被选为Q-markers。同时指纹图谱与对照品或参考品对照。

9）标记物的定量测定。推荐使用高效液相色谱法、气相色谱法、液相色谱-质谱联用、气相色谱-质谱法。单一标准

确定多组分（SSDMC）是一种实用的多组分的测定方法。三重“性能的影响成分”的理论，通过集成多学科基础的策略（包括天然产物化学、分析化学、仿生学、计算机辅助设计，系统生物学，药理学，药效学）提出了发现相关标志影响的中医基础理论，这被视为Q-markers。

1）化学成分和鉴别吸收成分的综合分析。结合化学方法（柱色谱、制备液相色谱、核磁共振）和LC–MS（高分辨质谱是推荐），化学成分体现了全局性和特征，吸收成分及其代谢产物由LC - MS鉴定。

2）生物合成途径和特异性的探索。对于特征成分，应考虑进一步的生物合成途径和特异性（属、种、器官、组织和生长发育阶段），以辨别哪些是特定成分。

3）发现与属性有关的要素。仿生技术，电子鼻（EN）和电子舌（ET）等，加上植物化学分离（总提取物，分数，和单一化合物）用于筛选的成分与五味中药有关（辣、甜、酸、苦、咸）。分子对接（苦味受体：htas2R10，正配：奎宁；刺鼻的味道受体：OR7D4，正配位体：辣椒碱；GPCR）可以进一步给基础的相关组件的发现更多的证据。

4）发现影响相关的要素。该提取物和单一化合物在多个模型（包括动物、切除的器官、细胞、酶等）上与起到的主要作用有关。对有代表性的化合物进行网络药理学分析，预测多靶点的作用途径。代谢组学可以发现与治疗效果相关的代谢途径。

5）药代动力学研究。药物动力学（PK）参数(C_max, t_max, AUC_0–t, AUC _0–1, V_d, t_1/2, MRT_0–t, and CL)的提取物（中药原料和公式）、单味中药材料，与动物的代表性化合物的测定。参数的变化有助于阐明复方配伍的合理性。

3.质量指标成分建立经典案例（Q-markers）

随着Q-marker概念一致，作者研究了已经实行二十多年在建立质量指标成分的质量控制中药原材料和中药配方。这里举例说明经典案例。

保证人参药材的真伪Q-markers建立（Panax ginseng；人参）是困难的，因为同属物种之间的化学差异（如高丽参和西洋参）、不同部位（根、根茎、茎叶、花、果实、种子）需要澄清。非定标性代谢组学和人工神经网络（ANN）来探讨人参五不同部分的身份标记。此外，“商业同性”比较诱导标志验证策略找到可靠的标记能体现内在的化学差异。由于其生物活性和特异性主要用于建立质量标志物，因此，该种子含有很少的人参皂甙，并且很容易通过四部分区别于其他人参。十一种强大的标记化合物，包括人参皂甙Rg1、Rg2、Re、RC、RF、F1、RO、vina-r4，acetyl-rh13 / R19，floral-i/J，和黄酮类化合物，分别为根/茎之间的精确识别诊断、茎叶、花、浆果和人参。特别是，根和叶都记录在中国药典（2015版）区分自然/风味和通道进入人参皂甙Rf，F1不同，和在同类人参根皂苷成分，例如西洋参和三七也被分析。通过对十七种皂苷成分的鉴别和鉴别推断出它们的区别，这也是从中药方剂中鉴别它们的诊断依据。特别是，一个新的身份标记，RS1，可以用来区分高丽参和西洋参。

延胡索（Corydalis yanhusuo）是一位著名的中医药，可以促进气循环和减轻疼痛。其Q-markers被确立为一个构建质量控制方法和质量标准与安全性相关实证研究。首先，对醋炙延胡索标准提取物的化学成分进行了LC-MS分析，确定了28种生物碱。其次，基于生物合成，特异性和内容，四氢巴马汀、延胡索、黄连碱、巴马汀、去氢紫堇碱、原阿片碱、四氢药根碱是潜在Q-markers。第三，药效学实验展示了有镇痛效果的60%乙醇提取物与延胡索乙素对动物离体器官和细胞的作用模型。网络药理学通过分析通路与激素调节、相关的中枢镇痛，温泉效应，炎症和免疫调节来对其进行展现。因此，四氢药根碱、巴马汀、d-海罂粟碱，和双花耳草素，是治疗的主要依据，并作为Q-markers。后续药性筛选实验的分子对接（苦味受体：htas2R10和GPCR）证明，延胡索中片碱与苦味和辛辣的相关的物质属性有一定关联。用延胡索提取物口服大鼠血浆十一种生物碱和六种代谢物，在其脑组织中发现了七种原型生物碱。四氢药根碱、延胡索和双花耳草素，这些物质能渗透到血脑屏障（BBB），发挥镇痛作用。基于上述证据，七种生物碱（延胡索甲素、延胡索、黄连碱、片碱、巴马汀、去氢紫堇碱，和d-四氢药根碱）最终被选择为延胡索的Q-markers。

关于Q-markers是否建立了基于原料药可以扩展到中药配方，在这里可以分析Q-markers对于元胡止痛滴丸（YZDP）的影响。YZDP以延胡索（醋炙）和白芷药制备。采用类似的战略研究，51个部分（包括28型和23种香豆素类）的特点是从YZDP获取，26原型组件和14个代谢物在大鼠血浆中鉴定。十五个原型组件可以通过BBB。原小檗碱类生物碱是苦味的，潜在的物质而双花耳草素、延胡索乙素、欧前胡素和可能产生刺鼻的味道有关物质。YZDP痛经的成分是由催产素受体、M受体、H1受体和前列腺素合成。YZDP具有激素调节，中枢镇痛，解痉平滑肌、抗炎、和免疫调节的多种疗效，类似于延胡索的发现。甘油磷酸酶立德代谢信号通路，氨基酸代谢和脂质代谢，这可以有效缓解痛经。制剂可以提高延胡索甲素、延胡索乙素、和双花耳草素、欧前胡素和异欧前胡素吸收效果，延缓吸收，延长停留时间。最终，五个组件（紫堇碱、四氢氢巴马汀、双花耳草素、欧前胡素和异欧前胡素）建立了YZDP构成了疗效部分的Q-markers，其中前两种生物碱中的Q-markers来自于延胡索。建立中医方剂的Q-markers突出君药的选择标准，但主辅、导药等问题还考虑。

4.整体质量控制系统的基础上构建中医Q-markers

当

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