IDO抑制剂的制备以及与顺铂联合用药的调查研究文献综述

 2022-10-01 09:10

  1. 文献综述(或调研报告):

癌症作为目前导致人类死亡最大的原因,抗癌药物一直是人们研究的一个热门方向。其中铂类抗癌药物的应用最为广泛。铂类药物对大量肿瘤细胞都有药物活性,但是传统的二价铂类药物毒副作用大、靶向性差且具有较高的耐药性,影响了铂类药物的使用。朱荣辉对医院中接受铂类药物治疗的223例病人进行了毒副作用调查,发现其中81例患者在用药后产生了副作用,其毒副作用较大[1],其毒副作用主要表现为胃肠道毒性、骨髓抑制以及肾脏毒性。

而四价铂具有高稳定性、低毒性的特点,并且有望克服二价铂的耐药性,因此成为了抗肿瘤药物研究的一个热门方向。Najajreh Y等学者以不定长烷基羧酸作为轴向配体,以顺铂作为母体设计了一种新的抗肿瘤药物,发现其跨膜转运机制与母体不同。抗肿瘤活性优于母体,且能够克服顺铂耐药性[2]。马平安等学者用四氯化三铁制作纳米药物载体,并将其作为四价铂的前药,结果发现能够有效降低毒副作用并且显著克服卵巢癌的耐药性[3]。

Yang等学者使用带酰胺的糖基化四价铂化合物,以糖转运蛋白作为靶向,以提高药物的靶向能力。实验结果表明,得到的药物对前列腺细肿瘤细胞具有特异性,且对普通细胞毒性显著降低,证明了该方法的有效性[4]。

史建红等学者以已邻啡洛林为配体合成四价铂配合物,该方法得到的四价铂配合物具有水溶性强,稳定性高并且可以口服的优点。并以顺铂作为对照组,实验测定四价铂药物效果。实验结果发现四价铂对细胞的IC50显著低于顺铂,可以明显抑制乳腺癌细胞的增值,诱导其凋亡,显著提高抗癌效果[5]。

Foteeva L等学者将氯尼达明与四价铂进行偶联。得到的化合物能够改变肿瘤细胞的线粒体结构,从而抑制肿瘤细胞代谢,实验表明能够有效克服顺铂耐药性,并且活性显著[6]。同样是以线粒体为靶向,Platt等学者则将三苯基膦片段结构引入四价铂,该化合物同样以线粒体为靶点,能够扰乱线粒体的正常生理功能,实验表明其对犬胶质瘤和胶质母细胞瘤活性强于卡铂和顺铂[7-8]。

可见四价铂药物相比二价铂药物具有明显的优势,而合成四价铂药物其中一个重要部分在于其配体的选择。吲哚胺2,3-双加氧酶1(indoleamine2,3-dioxygenase1,IDO1)是L-色氨酸沿犬尿氨酸途径代谢的关键酶,在人体成纤维细胞、B淋巴细胞等均有表达,是潜在的肿瘤免疫治疗药物靶点[9]。

Incyte公司通过高通量筛选得到了IDO1的选择性竞争性抑制剂,该化合物可以与血红素中的铁离子直接络合。通过小鼠实验发现,该抑制剂抑癌率可达50%[10]。

李小平等学者则研究IDO1对宫颈癌细胞增值、转移的影响。利用免疫组织化学方法检测IDO1在宫颈癌组织中的表达,CCK8方法检测其对宫颈癌细胞的影响。结果表明,IDO1在肿瘤细胞中表达率显著高于肿瘤旁的正常细胞,并且受到IFN-gamma;的调控,能够促进宫颈癌细胞的增值和转移[11]。

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