开题报告
背景
阿尔茨海默氏症(AD)，又称为早老性痴呆病，是一种在老年期前后起病的中神经系统退行性疾病，以认知能力的丧失，严重的行为异常为特征，最终可以致死亡，给世界各国带来巨大的社会和经济负担。
虽然，阿尔兹海默病在1906年就被Alois Alzheimer报道，但是其发病原因和发病机制都没有完全弄清楚，疾病的诊断手段和治疗需要迫切的发展。在美国，大于65岁以上的老人有500万人患有老年痴呆症，据统计到2050年，将有1500万的美国人和世界上超过115百万的人将患有老年痴呆。
虽然，目前为止阿尔兹海默病的病理学机制还不完全清楚，但是有几个学说被公认为是阿尔兹海默病的发病机制。根据AD主要具有3种特征性的病理表现：神经传递基质乙酰胆碱水平的降低、beta;淀粉样蛋白（Abeta;）的沉积和Tan蛋白的过聚磷酸化。一直以来，药物化学家都试图通过对以上3种主要病理特征的深入研究，找到AD的病因及其治疗策略。[3,4]针对神经传递基质乙酰胆碱水平的降低， 科学家提出了著名的胆碱能假说 (cholinergic hypothesis)， 即胆碱能系统的改变与AD的认知功能的损害程度密切相关[5]。随后, 基于该理论， 人们对乙酰胆碱受体的激动剂和乙酰胆碱酯酶 (acetylcholineste- rase, AChE) 的抑制剂展开了大量研究, 其中AChE 抑制剂被成功开发成为临床上治疗AD 的药物[6minus;9]。针对消除beta;淀粉样蛋白 (Abeta;) 沉积的研究策略主要包括以下两种思路:一是设计Abeta;蛋白分泌酶的抑制剂，主要是beta;-分泌酶的抑制剂；其次是运用免疫学的方法制备Abeta;的特异性抗体对其进行识别以减少Abeta;的沉积。针对Tau 蛋白的过度磷酸化，主要的两种治疗策略分别是设计相应的蛋白激酶抑制剂和作用于高磷酸化Tau蛋白的脱磷酸化的磷酸酯酶激活剂。除此之外，还根据另外一些药理机制提出了假说，这些假说包括：氧化应激、金属离子螯合、单胺氧化酶假说等。
目前， 基于以上的治疗策略所设计开发的药物，有的正处在不同的临床试验阶段, 有的则已经失败，相比之下，只有AChE抑制剂已经取得成功并广泛应用于临床。这些抑制剂通过对AChE的抑制，维持了乙酰胆碱在突触间隙的正常水平，从而有利于增加胆碱能神经信号的传递和患者认知功能的恢复。临床治疗AD常用的乙酰胆碱酯酶抑制剂(Acetylcholinesterase Inhibitor，ACEhI)主要有他克林 (Tarcrine)、多奈哌齐（Donepezil）、加兰他敏 (Galanthamine)、利伐司替明（Rivastigmine）和石衫碱甲 (Huperzine)等（如，图1所示）。但是这些药物仍有作用时间短、中枢选择性差等缺点，因此研究生物半衰期长、疗效确切、中枢选择性高的ACEh抑制剂仍然是目前AD新药研发的热点。
图 1. 已经上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂
随着生物化学、免疫学和结构生物学等相关学科的发展，AChE抑制剂的发展也变得更加迅速，其设计思路也随之更加丰富和合理。其中，最为流行的两种策略有两种，一种是基于AChE活性空腔的结构特点，设计具有多重结合位点的AChE抑制剂，即一靶多点的设计思路；另一种是针对AD相关病理现象所涉及的不同的靶标设计具有多重作用靶标的AChE抑制剂，即一药多靶的设计思路。AChE广泛分布于人脑中各种神经肌肉组织，如尾状核、黑质、海马和小脑等。此外，AChE还存在于各种动物和植物体内, 发挥其他的生理功能，如细胞生长调节等。人们对AChE的结构已经有了清晰的认识，总体上，AChE 的活性空腔是一条由酶表面向内部伸展的狭长通道。该通道长约20 Aring; (1Aring; = 0.1 nm)，通道的尽头几乎靠近酶的正中心。整体上，这个通道类似哑铃型，开口处和通道底部比较开阔，中芳香堆积作用。通过电鳐AChE与他克林复合物的晶体结构（Protein Data Bank, 代码为1ACJ，如图2所示）可以看出，他克林与CAS位点的Trp84和Phe330之间形成“三明治”式的pi;-pi;堆积作用。另外，它还与His440 (催化三联体之一) 之间形成3.2 Aring;左右的氢键。显然，以上的pi;-pi;堆积作用和氢键作用就构成了他克林生物活性的分子基础。由于严重的肝毒等副作用他克林已经退出药物市场，但是以CAS位点为主要靶点的理念已经成为后续AChE抑制剂的设计基础。
