基于改性聚谷氨酸的抗肿瘤药物靶向给药系统的研究
研究背景和目的：
用于临床治疗的大多数抗肿瘤药物对正常组织都具有很高的毒副作用。为了提高抗肿瘤药物的治疗效果、药物靶向性输送到肿瘤组织(即被动靶向)和降低毒副作用，人们把药物连接到大分子载体上。
本研究设计并制备了一种半衰期长、毒性低、载药量大、载体用量小、具有靶向性和缓释效果的适用于水溶性抗肿瘤药物的靶向型纳米给药系统。该给药系统从生物发酵的gamma;-PGA出发，与氨基化单甲氧基聚乙二醇反应，再通过柠檬酸、天冬氨酸或谷氨酸等小分子物质与聚合物相连。再将顺铂等药物通过共价键与该聚合物的活性羧基相连，制备得gamma;-聚谷氨酸-纳米药物-载体复合物，用经筛选的多肽进一步修饰复合物，得到水溶性的靶向纳米给药系统，并通过测定该系统的载药量和体外释放初步考察其生物活性。
研究现状：
目前治疗癌症的化疗药物大多难溶或不溶于水，给使用带来了许多不便，同时自身对细胞毒性大、选择性小，在杀伤肿瘤细胞的同时也损伤了健康细胞。以顺铂(CDDP)为例，顺铂在临床上被广泛用于多种恶性肿瘤的治，具有抗癌活性谱广、杀伤作用强等优点，但在体内很快和蛋白结合而失效，其半衰期长、溶解度低、无靶向性，具有严重的肾脏毒性、神经毒性、骨髓抑制和胃肠道反应，大大限制了其在临床上长期和高剂量的使用。研究表明：顺铂在正常组织中的浓度高低与其抗肿瘤作用及毒副作用一致。因此，人们一直致力于研发半衰期长、毒性低、具有被动靶向和缓释效果的CDDP类似物。
为克服上述缺陷，引入了高分子载体材料，该方法基于实体瘤的高通透性和滞留效应，使得载入于高分子中的小分子铂化合物可以靶向性输送到肿瘤组织（被动靶向）。目前铂类抗肿瘤药物的靶向给药系统研究主要集中在如下3个方面：(1)水溶性高分子结合药物的靶向给药系统；(2)长循环脂质体的靶向给药系统；(3)聚合物胶束的靶向给药系统。
在水溶性高分子结合药物的靶向给药系统中，常用的水溶性聚合物是聚乙二醇(PEG)和gamma;-聚谷氨酸(gamma;-PGA)。
在药物修饰及药物载体的研究领域，聚乙二醇(PEG) 及其衍生物因其所具有两亲性、生物相容性、无免疫原性、无毒副作用等特点而备受关注。由于通过环氧乙烷或乙二醇聚合得到的PEG 端基是反应活性较低的羟基，只能在较激烈的条件下与其它基团发生反应，易破坏被修饰物，实际应用时常需先进行活化。目前，在利用PEG作为修饰剂的研究中，大多采用只具有一个活性端基的单甲氧基聚乙二醇(mPEG)，然而mPEG的端羟基活性很小，通常需要把羟基变成活泼性更高的基团，如对甲苯磺酸酯、氨基、羧基、醛基等，这些功能化基团的引入在蛋白质及多肽药物修饰、高分子合成及药物的缓释、靶向施药等方面均具有广阔的应用前景。
