TRK抑制剂的设计合成与抗肿瘤活性研究开题报告
关键词：肿瘤；靶向药物；原肌球蛋白激酶受体抑制剂。
摘要：
TRK从属于受体型蛋白酪氨酸激酶家族，在多种肿瘤中均存在不同程度的表达，与肿瘤病理学以及疾病的发生和发展密切相关。目前上市的TRK抑制剂有Larotrectinib和Entrectinib，其在肿瘤治疗方面已展现出了可观的疗效。然而，临床研究已发现，NTRK基因突变患者在使用第一代TRK抑制剂后产生了耐药性。本课题欲以课题组前期获得的吡啶甲酰胺结构作为先导化合物，设计及合成新型TRK抑制剂化合物。
Abstract:
TRK belongs to the RTKs family, which is espresso of varying degrees in a variety of tumors, and closely involves in tumor pathology and disease. Currently, the existing drugs, Larotrectinib and Entrectinib have shown considerable efficacy in the treatment of cancer. However, clinical studies have found that patients with NTRK gene mutations developed resistance after using the first generation of TRK inhibitors. Based on the structure of pyridine formamide obtained by our research group, which is selected as the lead compound, our subject intends to design and synthesize novel TRK inhibitor compounds.
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概述：
- 原肌球蛋白受体激酶抑制剂：
随着肿瘤发病率和死亡率逐年攀升，癌症已经成为中国人群死亡的首要原因以及公共健康的主要威胁。近年来，继传统的手术治疗、放疗和化疗之后，新型的靶向治疗药物成为了肿瘤相关疾病的研究热点，迄今为止美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)已批准了60种以上的肿瘤分子靶向药物上市[3]。
蛋白酪氨酸激酶(Protein Tyrosine Kinases, PTKs)是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，是已知最大的蛋白质超家族。如今已有90种蛋白酪氨酸激酶被识别，其中58个属于受体型(Receptor-type Tyrosine Kinase, RTK)，分为20组；32个属于非受体型(Nonreceptor-type Tyrosine Kinase, NTK)，分为10组。PTKs通过控制细胞分裂、代谢、迁移、细胞与细胞基质的粘附、细胞存活和凋亡等多种细胞反应来实现其生物学功能。由于PTKs对人类恶性肿瘤的发生和发展，以及对细胞行为的病理影响具有重要作用，在过去的30年里，其逐渐成为与癌症相关的主要研究焦点[1, 2]。
原肌球蛋白受体激酶(Tropomyosin-Receptor Kinase, TRK)是一种神经生长因子(Nerve Growth Factor, NGF)受体，属于受体型酪氨酸激酶家族，由原肌球蛋白与蛋白酪氨酸激酶融合产生。TRK可分为原肌球蛋白受体激酶A(TRK A)、原肌球蛋白受体激酶B(TRK B)及原肌球蛋白受体激酶C(TRK C)三种亚型，分别由NTRK 1、NTRK 2及NTRK 3 基因编码。当NGF与TRK结合后，引起TRK二聚化而形成TRKs二聚体，进而引起胞内酪氨酸激酶结构域的酪氨酸磷酸化进而被激活，然后激活下游信号分子，诱发不同的信号转导途径，产生不同的生物学效应[5]。NTRK的基因重排和基因融合产物已经在许多不同类型的肿瘤中被观察到，目前也存在诊断方面的应用，但NTRK融合基因在每个特定的肿瘤类型中的发病率又表现出参差不齐的现象。因此，靶向抑制NTRK基因的表达对于一系列不同类型的肿瘤疾病，不失为一种具有光明前景的治疗方法[13]。
TRK靶向抑制的主要方法是使用小分子激酶抑制剂作用于TRK的氨基酸活化区域，TRK激酶的氨基酸活化区域以DFG(Asp-Phe-Gly)序列为起始端，以APE(Ala-Pro-Glu)序列为终止端，该活化区域对TRK催化活性的调节极其重要。当DFG序列中的Asp和Phe向内旋转时，暴露出ATP结合位点而允许ATP与激酶的结合，该活化区域处于活化构象，也称为“DFG-in”构象；当DFG序列中的Asp向外旋转时，同时与之相连的Phe跟随其旋转而暴露出较大的疏水口袋，可被某些激酶抑制剂占据而阻碍ATP的结合，该活化区域处于非活化构象，也称为“DFG-out”构象[4]。根据抑制剂与TRK相互作用的方式，TRK抑制剂基本可分为四种类型，分别为ATP竞争性TRK抑制剂(Ⅰ型)、ATP非竞争性抑制剂(Ⅱ型)、作用于ATP结合位点外的激酶域变构抑制剂(Ⅲ型)和作用于激酶域外的抑制剂(Ⅳ型)。下文主要就部分Ⅰ型TRK抑制剂进行探讨。
