一、 研究背景
- 核受体FXR的简介
法尼醇X受体（Farnesoid X receptor，FXR）是一种胆汁酸感受器，是核受体超家族成员的一员，具有调节胆汁酸的吸收、代谢和分泌等作用，现已成为治疗血脂异常和抗脂肪肝药物开发的重要靶点。FXR在体内各组织器官中广泛分布表达，主要包括肝脏、肠道、肾脏、肾上腺等，但在脂肪组织和心脏中表达较少[1]。
在肝脏中，胆汁酸是内源性FXR配体，当体内胆汁酸过量时，可激活FXR，进而可激活FXR下游靶点小异二聚体伴侣（Recombinant Small Heterodimer Partner，SHP），从而负反馈调节胆固醇7-羟化酶（Cholesterol 7-alpha hydroxy-lase，CYP7A1）的表达，抑制了胆汁酸的合成，降低了体内胆汁酸的含量[2]。在肠道中，成纤维细胞生长因子15（Fibroblast growth factors 15，FGF15），人类同源为FGF19可被FXR诱导表达，从而使胆汁酸通过肝门静脉回到肝脏，促进胆汁酸的外排，减少体内胆汁酸含量。因此FXR对实现体内胆汁酸稳态具有重要作用。
FXR激动剂按结构主要分为甾体类和非甾体类激动剂[3]。甾体类激动剂以CDCA为代表，是已知天然最强的FXR激动剂。奥贝胆酸（Obeticholic Acid，OCA）作为CDCA的结构类似物，FXR激动效应大大增强。且根据III期临床实验结果显示其能显著改善肝脏纤维化，并有望可获批成为第一款用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis，NASH）的药物，且OCA已被FDA批准用于UDCA治疗PBC患者无效的二线治疗药物[4]。拥有广泛的应用前景。但瘙痒等副作用大大限制了OCA的广泛临床应用。非甾体类激动剂以GW4064为代表，同样因其结构特性，易产生毒副作用，也制约了其使用[5]。相对于FXR激动剂的研究深入，FXR拮抗剂的研究就显得相对滞后[6]。FXR拮抗剂以Z-guggulsterone（GS）为代表，GS在治疗高胆固醇血症应用方面有重要作用，但GS因核受体选择性低等原因也仅限于实验室科研应用[7]。
- 表面等离子共振技术
SPR的原理为当一束单色偏振光透过玻璃照射到镀在玻璃表面的金或银薄膜时，自由电子在金属和玻璃介质表面积聚，产生表面极化电荷。表面电荷的集体震荡便产生了表面等离子体波（Surface plasmon wave，SPW）。产生表面等必须将入射光与表面等离子波通过耦合器件进行耦合，使二者发生共振，当表面等离子波当入射光的波向量与SPW的振荡频率相匹配时，便产生了SPR现象[8]。
SPR技术在分子生物学检测领域也有广泛的应用，研究分子间的相互作用是生化领域的一个核心问题，它有助于阐明生物反应的机制，揭示生命现象的本质[9]。SPR技术目前已成为分子生物学领域研究的热门工具，被广泛应用于蛋白质、核酸及多糖等生物大分子之间的相互作用研究。
SPR技术主要的特点有：
（1）免标记检测。SPR技术不需要标记样品或者对样品进行衍生化处理便可以检测。这样不仅保持了被检测分子的性质和状态，而且避免了标记过程对检测结果的不利影响。同时方便了样品处理，简化了检测流程。
（2）实时动态分析。SPR技术可以实时动态监测分子相互作用的全过程，得到反应速率及动力学方程。
（3）非破坏性检测。SPR技术检测过程不会对样品造成任何化学或物理破坏。
