开题报告内容
- 研究背景
血栓栓塞性疾病如非瓣膜性房颤（NVAF）、静脉血栓栓塞症（VTE）等严重威胁世界各国患者的生命健康，近些年来已成为我国和西方国家致残率、病死率较高的主要疾病之一。而过去一段时间内国内外临床上针对静脉血栓栓塞症相关疾病的治疗药物存在较大的空白，其中以老牌明星药物华法林为代表，华法林曾是近 50 年来唯一批准的口服抗凝药物。华法林是维生素K拮抗剂，通过在肝脏微粒体内抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成达到抗凝效果。华法林的抗栓效果明确可靠，一直被广泛应用于血栓栓塞事件的治疗和预防。但华法林同时存在一些缺陷，如治疗窗口窄，需要频繁监测凝血功能，治疗反应个体差异大，容易受食物药物的影响，起效和失效时间长等。因此开发出全新机制，效果良好，使用方便的新型小分子抗血栓和抗凝治疗药物是临床的迫切需要，同时也具有着广阔的市场前景。
而近些年来随着药理学，药物化学，化学生物学等学科的快速进展，人们对血栓栓塞疾病的机理的有了进一步的了解，同时一系列具有全新机制的新型口服抗凝药物( NOAC)被不断的研发出来并投入市场，对临床血栓疾病的治疗和预防做出了极大补充。其中以凝血酶抑制剂达比加群酯和凝血因子 Xa抑制剂阿哌沙班为主要代表。经国内外一系列实验证明，与维生素 K 抑制剂华法林比较，这一系列的新型口服抗凝药物（NOAC）在 很 多 方 面 优势明显，具有 起效快，代谢迅速，药物相互作用少 ， 药动学预测性好，不需要常规监测凝血功能的优点。而且国内外的一系列临床试验也证实了NOAC在预防心房颤动和骨科手术后静脉血栓栓塞症等方面的安全性和有效性。而在这其中凝血因子Xa直接抑制剂阿哌沙班就是我们研究的目标化合物。
阿哌沙班是由百时美施贵宝公司和辉瑞公司联合研发的Xa凝血因子直接抑制剂。它的抗凝机制是通过直接抑制凝血因子Xa，阻断凝血级联过程中的凝血酶原转化成凝血酶的过程从而达到抗凝效果。阿哌沙班于2011年5月经欧盟批准在欧州市场率先上市，适应症为用于择期髋关节或膝关节置换手术的成年患者以预防静脉血栓栓塞事件( VTE) 。而后于2012年12月被FDA批准在美国上市。2013 年 1 月国家食品药品监督管理总局批准其进入中国。同时在2019年，经由国家药品监督管理局批准，豪森药业完成了对阿哌沙班的国内首仿。
- 研究目的与方法
上述反应为文献报道的阿哌沙班的一条主要合成路线：该路线以2为起始原料，首先与5-氯戊酰氯反应，然后在碱性条件下环合制得3，之后3和五氯化磷经氯化反应得到中间体4，再与吗啉反应得到5，5经还原得到6。而后与5-氯戊酰氯环合得到重要中间体7。7和 8经过[3 2]环加成-消除反应得到9 ，9再通过氨解即得到1（阿哌沙班）。
我们研究的主要目标是在实验室前期的工作基础上，采用控制变量和正交实验设计的方法进一步调整优化影响各步反应收率的各项因素，完成对阿哌沙班的合成工艺和阿哌沙班的重要中间体的工艺优化。目标是确定最优反应试剂，反应条件和反应温度等相关参数。提高阿哌沙班和重要中间体7的产率，控制杂质含量，同时使后处理简单化。其中设计和优化的重点步骤是由4经三步反应制备药物中间体 7的系列反应。
正交实验设计的主要变量：
溶剂：{种类，用量}
催化剂：{种类，用量}
