阿莫西林胶囊溶出度检测方法的比较研究文献综述

一、研究背景及意义

阿莫西林是一种beta;-内酰胺类广谱半合成青霉素，其能抑制细菌细胞壁的合成，使之迅速变为球形而破碎溶解^【1】，具有良好的溶菌作用，对于肺炎链球菌、溶血性链球菌等链球菌属、不产青霉素酶葡萄球菌、粪肠球菌等需氧革兰阳性球菌大肠埃希菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等需氧革兰阴性菌、不产beta;内酰胺酶菌株及幽门螺杆菌都具有良好的抗菌作用,且在杀菌速度上优于青霉素和头孢菌素^【2】。其在临床上常与克拉维酸钾、奥美拉唑、舒巴坦等联用，广泛用于治疗敏感细菌 (不产生beta;-内酰胺酶菌株) 所致的各种呼吸道、消化道、泌尿道、生殖道、皮肤等的感染，在我国基层抗生素应用中具有重要地位。^【3】

阿莫西林于1968年为英国比彻姆 (Beecham) 公司研制，1972年阿莫西林胶囊在英国上市，1976年我国开始生产阿莫西林原料，并于 1982年首次批准生产单方制剂。^【1】到目前为止，国内批准上市的阿莫西林口服制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂等剂型，其中胶囊剂占据了大量的市场份额。

阿莫西林胶囊是国内一致性评价工作的热点品种，药物的溶出度直接影响药物在体内的吸收和利用,是固体制剂质量标准的一个重要检查项目^【4】，因此在阿莫西林胶囊一致性研究工作过程中，准确测定其体外溶出度绘制溶出曲线至关重要。

在采用《中国药典》阿莫西林胶囊溶出度检测方法（紫外-可见分光光度法）进行阿莫西林胶囊溶出度测定时，溶出量有时会高于正常含量。唐素芳^【5】就药品溶出度测定过程中的影响因素进行了文献综述，她总结认为溶出仪的调试校正、溶出介质的配制与脱气、取样时间和取样量、溶出液的过滤与滤膜的吸附、胶囊壳的紫外吸收等均为影响药品溶出度测定的重要因素。张晓丽^【6】提出是由于空心胶囊在溶出度检测时容易在检测波长254nm处出现较大的吸收, 对阿莫西林胶囊检测的结果产生一定的干扰, 造成最终得出的胶囊溶出度的结果出现偏高的现象。在此基础上，我们对参比制剂和自制品的空心胶囊进行了溶出度测定，在20min和45min取样并分别用紫外-可见分光光度法（UV）和高效液相色谱法（HPLC）进行检测。采用紫外-可见分光光度法测定，自制品胶囊壳有1.9%的吸收，参比制剂胶囊壳有2.7%的吸收，这表明空心囊壳对溶出度的紫外-可见分光光度法检测结果有一定影响；而采用高效液相色谱法测定，因专属性更强，胶囊壳在主药出峰位置不出峰，对溶出度测定结果无影响。

为解决胶囊壳紫外吸收影响溶出度检测的问题，本文拟采用不同的参比制剂和自制品进一步对比高效液相色谱法和紫外-分光光度法在阿莫西林胶囊溶出度测定中的应用，并探索能更准确测定阿莫西林胶囊溶出度的检测方法与条件，并完成检测方法的方法学验证。

二、研究方法

采用比紫外分光光度计检测方法专属性更强的高效液相色谱仪，排除胶囊壳的干扰，探索合适的色谱条件并进行方法学验证(专属性、系统适用性、线性与范围、准确度、精密度、稳定性、耐用性)，准确测定样品溶出含量。

三、文献综述

1、溶出度测定药典标准

1.1、中国药典2015/2020

中国药典2015 以900ml水为溶出介质，采用第一法（篮法），转速为每分钟100转，依法操作，经45分钟时取样后用紫外-可见分光光度仪在272nm波长测定吸收波长，限度为标示量80%

中国药典2020 经90分钟时取样，其余操作同中国药典2015。^【7】

1.2、美国药典43版（2020版）

方法1 以900ml水为溶出介质，250mg规格采用篮法，转速为每分钟100转，依法操作；500mg规格采用篮法，转速为每分钟75转，依法操作；经60分钟时取样后用紫外-可见分光光度仪在272nm波长测定吸收波长，限度为标示量80%

方法2 操作与限度同中国药典2020

1.3、日本药典17

以900ml水为溶出介质，采用桨法，转速为每分钟100转，依法操作，经60分钟时取样后用高效液相色谱在254nm波长测定，限度为标示量75%

1.4、总结

中国药典和美国药典均采用紫外-分光光度法测定，仅日本药典采用高效液相色谱法。紫外分光光度法快速、操作简便，因此大多数企业采用药典标准的紫外-分光光度法进行阿莫西林胶囊的溶出度测定。相对于紫外-可见分光光度法而言，高效液相色谱法虽然用时更长，色谱条件更复杂，但是专属性更强，测定结果更准确。因此拟采用不同的参比制剂进一步对比高效液相色谱法和紫外-分光光度法在阿莫西林胶囊溶出度测定中的应用，探索合适的色谱条件并进行方法学验证，建立新的准确度更高的测定方法。

2、方法验证标准

2.1、专属性

各介质、空白辅料均不干扰样品的检测。主峰峰纯度均应大于999。

2.2、系统适用性

在pH为1.2、4.5、6.8的介质下，对照品溶液连续进样5次，主峰保留时间的RSD不得过1.0%，峰面积的RSD不得过2.0%。

2.3、线性与范围

在测定浓度的80%～150%范围内，以样品浓度为横坐标，峰面积值为纵坐标，作线性回归方程和线性图，线性相关系数r应不小于0.999。

2.4、准确度

在pH为1.2、4.5、6.8的介质下，按处方量的60%、80%、100%加入主药进行回收率考察：9份样品回收率应在98.0%~101.0%；9份样品回收率的RSD应小于2.0%

2.5精密度

重复性的6份样品测得结果的RSD应不得过5.0%，中间精密度的6份样品结果的RSD应不得过5.0%；12份结果的RSD应不得过5.0%。

2.6溶液稳定性

在5℃、25℃、37℃下，pH分别为1.2、4.5、6.8时对照品溶液和供试品溶液主峰面积与0h相比的相对偏差不得过2.0%，可视为该时间段内溶液稳定。

2.7耐用性

对检测条件进行微小变化，系统适用性应符合要求，与正常条件相比较，检测结果无明显差异（同一变量条件检测结果的RSD不得过2.0%）；相同检测条件下对溶出条件进行微小变化，与正常条件相比，检测结果无明显差异（同一变量条件检测结果的RSD不得过5.0%）

参考文献：

[1]张骁,束梅英,张韬.阿莫西林的市场现状及前景[J].中国药房,2002(09):7-9.

[2]杨梅,李金花.紫外—可见分光光度法测定阿莫西林片的溶出度[J].黑龙江科技信息,2013(36):59.

[3]王婷婷,洪建文.阿莫西林胶囊国内外现状比较分析[J].国外医药(抗生素分册),2019,40(02):133-138.

[4]王晨,胡昌勤,许明哲.利用计算机模拟技术对阿莫西林胶囊溶出度方法的研究[J].中国新药杂志,2019,28(18):2268-2273.

[5]唐素芳.药品溶出度测定中的影响因素分析[J].天津药学,2009,21(01):72-74.

[6]张晓丽.阿莫西林胶囊溶出度测定探讨[J].中国伤残医学,2013,21(03):132-133.

[7]国家药典委员会. 中华人民共和国药典[S]．二部 .北京: 中国医药科技出版社，2020: 701

一、研究背景及意义

阿莫西林是一种beta;-内酰胺类广谱半合成青霉素，其能抑制细菌细胞壁的合成，使之迅速变为球形而破碎溶解^【1】，具有良好的溶菌作用，对于肺炎链球菌、溶血性链球菌等链球菌属、不产青霉素酶葡萄球菌、粪肠球菌等需氧革兰阳性球菌大肠埃希菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等需氧革兰阴性菌、不产beta;内酰胺酶菌株及幽门螺杆菌都具有良好的抗菌作用,且在杀菌速度上优于青霉素和头孢菌素^【2】。其在临床上常与克拉维酸钾、奥美拉唑、舒巴坦等联用，广泛用于治疗敏感细菌 (不产生beta;-内酰胺酶菌株) 所致的各种呼吸道、消化道、泌尿道、生殖道、皮肤等的感染，在我国基层抗生素应用中具有重要地位。^【3】

阿莫西林于1968年为英国比彻姆 (Beecham) 公司研制，1972年阿莫西林胶囊在英国上市，1976年我国开始生产阿莫西林原料，并于 1982年首次批准生产单方制剂。^【1】到目前为止，国内批准上市的阿莫西林口服制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂等剂型，其中胶囊剂占据了大量的市场份额。

阿莫西林胶囊是国内一致性评价工作的热点品种，药物的溶出度直接影响药物在体内的吸收和利用,是固体制剂质量标准的一个重要检查项目^【4】，因此在阿莫西林胶囊一致性研究工作过程中，准确测定其体外溶出度绘制溶出曲线至关重要。

在采用《中国药典》阿莫西林胶囊溶出度检测方法（紫外-可见分光光度法）进行阿莫西林胶囊溶出度测定时，溶出量有时会高于正常含量。唐素芳^【5】就药品溶出度测定过程中的影响因素进行了文献综述，她总结认为溶出仪的调试校正、溶出介质的配制与脱气、取样时间和取样量、溶出液的过滤与滤膜的吸附、胶囊壳的紫外吸收等均为影响药品溶出度测定的重要因素。张晓丽^【6】提出是由于空心胶囊在溶出度检测时容易在检测波长254nm处出现较大的吸收, 对阿莫西林胶囊检测的结果产生一定的干扰, 造成最终得出的胶囊溶出度的结果出现偏高的现象。在此基础上，我们对参比制剂和自制品的空心胶囊进行了溶出度测定，在20min和45min取样并分别用紫外-可见分光光度法（UV）和高效液相色谱法（HPLC）进行检测。采用紫外-可见分光光度法测定，自制品胶囊壳有1.9%的吸收，参比制剂胶囊壳有2.7%的吸收，这表明空心囊壳对溶出度的紫外-可见分光光度法检测结果有一定影响；而采用高效液相色谱法测定，因专属性更强，胶囊壳在主药出峰位置不出峰，对溶出度测定结果无影响。

为解决胶囊壳紫外吸收影响溶出度检测的问题，本文拟采用不同的参比制剂和自制品进一步对比高效液相色谱法和紫外-分光光度法在阿莫西林胶囊溶出度测定中的应用，并探索能更准确测定阿莫西林胶囊溶出度的检测方法与条件，并完成检测方法的方法学验证。