一、 综述
1. 背景介绍
当今，癌症被视为威胁人类健康的最严重的疾病，也是导致死亡的主要疾病。在20世纪初，就已出现了关于抗癌药物的研究，但至今为止寻找安全有效的新型抗癌药物仍是研究热点。
蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinases，PTKs）通过催化底物蛋白的酪氨酸磷酸化，将ATP末端的gamma;-磷酸基团转移到底物蛋白质的酪氨酸上，影响底物的结构和活性，进而参与了一系列细胞信号传导和调节过程。酪氨酸激酶（TK）根据其是否存在于细胞表面，分为受体型酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTKs）和非受体型酪氨酸激酶（non receptor tyrosine kinase，NRTKs）。PTKs可参与调节细胞的增殖、分化、代谢和抗凋亡信号等基本过程。细胞中PTKs的突变或异常表达是癌症发展的主要原因，在抗癌药物研发过程中，PTKs是研究抗癌药物的重要靶点。
成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factors，FGFs）是一类典型的受体酪氨酸激酶，结合其受体（fibroblast growth factor receptors，FGFRs），激活其调控的下游信号通路，在促分裂（胚胎发生、生长发育等）和非促分裂（神经调节、代谢调节等）等生物学过程中起着重要作用。FGFR家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种受体，它们均由胞外区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶区三个部分组成。其中胞外区包含3个免疫球蛋白样区（D1-D3），D1区具有自抑制功能，D2和D3区及D2-D3的链接区则与配体结合，因D3区的剪切体的不同又可将其分为FGFR1b、FGFR1c、FGFR2b、FGFR2c、FGFR3b、FGFR3c和FGFR4七种亚型。因此，D3域的不同决定了FGFRs的配体结合特异性，FGFRs与配体结合具有多样性。胞内部分是酪氨酸激酶区，能够进行信号转导。在硫酸乙酰肝素糖胺聚糖（heparan sulphate glycosaminoglycan，HSGAG）的协助下FGFs结合FGFRs，引起了FGFR二聚化，导致其胞内酪氨酸激酶区的多个酪氨酸残基自磷酸化而活化。活化的FGFRs通过磷酸化而激活其底物，其底物再激活下游的MEK/MAPK、PI3K/AKT、PKC、STATS等信号通路，进而参与细胞的生长、增殖、分化和血管生成等各种生理活动。FGF/FGFR通路的异常信号传导可能与多种恶性肿瘤的发生、增殖、转移和分化相关。因此，靶向抑制FGFR可以阻止FGF/FGFR信号通路的异常激活，可以治疗与FGF/FGFR异常信号通路的相关疾病。
2. FGFRs抑制剂的介绍
从结构上来说，FGFRs有三个重要的结构：1）细胞外结构（与单个免疫球蛋白亚单位形成配体结合单元，能与FGFs结合；2）跨细胞膜区域；3）细胞内激酶区。从药物设计方面来说，根据FGFR的蛋白结构，其抑制剂可分为两种类型：第一类是通过靶向膜内酪氨酸激酶域，抑制FGFR的催化活性或酪氨酸自磷酸化，该类抑制剂均为小分子化合物；另一类是靶向FGFR膜外免疫球蛋白域，与FGFs竞争性结合FGFR膜外区，阻断FGF-FGFR结合和通路激活。该类抑制剂有小分子化合物、短肽及抗体。相比之下，小分子药物更有可能进入FGFRs与其结合，从而抑制底物激酶磷酸化，抑制FGF/FGFR通路异常激活。
2.1. 靶向FGFR膜内激酶域的抑制剂
从抑制剂是否与蛋白形成共价键的角度，靶向FGFR膜内激酶域的抑制剂包括可逆抑制和不可逆抑制剂。从抑制剂是否与ATP竞争性结合“ATP活性口袋”的角度，分为ATP竞争性抑制剂和非ATP竞争性抑制剂。ATP竞争性抑制剂有在ATP结构上设计出能够与ATP竞争性地结合激酶域的同一位点的药物，该类抑制剂的活性容易受到细胞或体内高ATP浓度的影响。经典ATP竞争性抑制剂有吲哚-2-酮类、吡啶并嘧啶类、喹啉类、氮杂吲哚类、吲唑类、萘啶类和吡咯并三嗪类。随着高通量药物筛选及计算机辅助药物设计技术的发展，有更多新型抑制剂结构母体被研究和报道。非ATP竞争性抑制剂作用于激酶域的ATP作用位点以外的其他位点，因此与ATP为非竞争性关系，其对激酶的抑制活性不受细胞内或体内高ATP浓度的影响。目前已经报道的FGFR激酶抑制剂主要为可逆抑制剂和ATP竞争性抑制剂，而非ATP竞争性抑制剂和不可逆抑制剂的报道较少。
2.2. 靶向FGFR膜外免疫球蛋白域的抑制剂
