阿哌沙班杂质的制备文献综述

1. 研究背景

凝血Xa因子是维生素K依赖的糖基化丝氨酸蛋白酶，处于内源性凝血和外源性凝血通路的中心位置^[2]，每分子的Xa因子可活化产生约1000个分子的凝血酶^[2]，分子结构包括4部分:S1、 S2、 S3、 S4。其中S1是Xa因子的特异性结合口袋，也是决定底物特异性的主要因素之一；S4是Xa因子的芳香性口袋，是发挥药效作用的位点，Xa因子抑制剂在结合位点上所采用的构象呈L型，能较好与其靶点的S1、S4口袋相互作用，其抑制剂种类按照是否依赖于AT-Ⅲ因子可分为直接抑制剂与间接抑制剂。间接Xa因子抑制剂需要AT-Ⅲ因子作为辅助因子，不能抑制凝血酶原酶复合物结合的Xa因子；直接Xa因子抑制剂直接作用于Xa因子分子的活性中心，既抑制血浆中游离的Xa因子，也能抑制被凝血酶原酶复合物结合的Xa因子。因此，开发直接Xa因子抑制剂为抗凝药物的发展提供了新的研究方向^[3]。

凝血因子Xa是一种凝血酶形成过程中所必需的凝血因子。凝血因子Xa通过与Va形成凝血酶原复合物，催化凝血酶原（II）转化为凝血酶（IIa），触发凝血级联反应，从而形成血栓。因为凝血因子Xa是凝血途径的关键环节所以成为靶点，凝血因子Xa抑制剂，如利伐沙班（rivaroxaban）、阿哌沙班（apixaban）、艾多沙班（edoxaban）等，通过直接抑制凝血因子Xa活性从而抑制凝血酶（IIa）产生，包括肽类和合成的小分子化合物，其中合成的小分子化合物已经成为抗凝药物开发热点^[4]。

药品Apixaban，其中文名为阿哌沙班，化学名为l-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺。阿哌沙班是由百时美施贵宝公司和辉瑞公司历时多年共同发明的新药，为一类新型口服选择性凝血因子（FXa）可逆性抑制剂。在临床上用于预防进行择期髋关节或膝关节置换术的成年患者出现的静脉血栓栓塞症（VTE)^[5]。临床研究表明，与每日注射1次依诺肝素相比，每日口服两次阿哌沙班对预防全膝和全髋关节置换术后出现的静脉血栓栓塞症效果更好，且不会增加出血风险^[6]。阿哌沙班被推荐为一种安全、耐受性好、有效的口服抗凝剂，用于降低房颤患者发生缺血性事件的风险。对预防和治疗室性心动过速和肺栓塞有重要价值。与VKA相比，阿哌沙班在预防AF患者卒中或系统性栓塞方面比VKA有优势，而且主要出血事件较低，有望成为口服抗血栓的一线药物^[4]。该药最早是2011年在欧盟得到上市许可并用于成人髋关节或膝关节择期置换术患者VTE的预防，商品名Eliquis。2012年12月28日，FDA批准阿哌沙班在美国上市并用于降低成人NVAF患者卒中及全身血栓栓塞发生风险、成人择期髋关节或膝关节置换术患者VTE的预防，2013年4月在中国批准上市并用于成人择期髋关节或膝关节置换术患者VTE的预防，国内的首仿厂家为江苏豪森药业。目前，该药已成为口服抗血栓的一线药物，并报道了多条合成路线。

1. 制备方法

通过对阿哌沙班原料药进行质量研究,发现阿哌沙班成品中有较大的杂质，通过精制很难除去。这些杂质可能是l-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(1)、l-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸)(2)、l-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸甲酯)(3)、1-(4-氯苯基）-7-氧代-6-(4-(2-氧代哌啶-1-基）苯基）-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酸乙酯（4）、1-(4-氯苯基）-7-氧代-6-(4-(2-氧代哌啶-1-基）苯基）-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]-3-甲酰胺（5）、6-(4–（（5-氨基-5-氧代戊基）氨基）苯基）-1-(4-甲氧基苯基）-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺（6）。

本实验前3个杂质以2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯和5，6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮为起始原料,经过环合、水解得到目标化合物1，目标化合物1分别经过水解和取代反应得到目标化合物2和3^[6]。后3个杂质以（Z)-2-氯-2-(2-(4-氯苯基）亚肼基）乙酸乙酯和5,6-二氢-3-(4-吗啉基）-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基）苯基]-2(1H）-吡啶酮为起始原料，经环化反应合成了4：4经酯交换反应得到5；原料药阿哌沙班经过开环反应合成了6^[7]。这些杂质的合成，对改进阿哌沙班合成工艺，提高原料药的质量具有重要意义。

图1（杂质1、杂质2、杂质3）：

图2（杂质4、杂质5、杂质6）：

参考文献