年产100吨化学原料药缬沙坦车间的工程设计文献综述

 2022-12-08 04:12

缬沙坦的合成路线的选择

由缬沙坦的结构可以看出:

以N原子作为反应中心,七结构可以分为三部分,即羧基部分part A,酰基部分part B,及联苯部分 part C,如图

由图可知,partA部分和反应中心N原子可来自于L-缬氨酸,是一种价格较低廉供应充足的原料,而part B 与N 原子的链接可采用酰氯酰化活着羧酸所和的方式。有鉴于此,为了避免副反应的发生,则原料缬氨酸的羧基必须被事先保护起来,通常是做成某酸某酯,通常为了方便的将酯基在最终释放为羧基,通常将该羧基做成羧酸苄酯(可氢化脱除),甲基乙酯(可简单水解脱除)或者叔丁基(酸法脱除)。Part C与N原子的链接可以采用的方法为卤代物(溴活着氯代烃)与胺的直接烃化,或者也可以采取醛和胺的还原氨化来实现。Part C本身是一个带有四氮唑的联苯结构,其中四氮唑可以由氰基与叠氮化合物关环得到,在市场很容易买到。

缬沙坦合成子解析图如下

经过大量的文献查阅之后发现了几种缬沙坦的合成路线,如下:

路线1:

以溴带沙坦联苯为起始原料,经过水解,氧化得到4rsquo;-甲酰基-2-氰基联苯,该中间体再与L-缬氨酸苄酯经还原氨化后反应得到二级胺,该二级胺经与正戊酰氯在间存在的条件下酰化。得到酰化产物。所得的鲜花产物与三丁基叠氮化锡关环后制得四氮唑环。这个中简体经最终翠花轻化脱苄而得到最终产物缬沙坦。

该路线总体看来反应步骤较长,其中B的制备要用到PCC氧化,在实验室条件下尚可操作但是在工厂操作时后期毒性较大,大量使用的话需要非常谨慎的操作,文献中该步需要过柱纯化,不适用于工业生产。

路线2:

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