年产50吨化学原料药美罗培南（三水化合物）车间的工程设计文献综述

美罗培南合成工艺路线综述

摘要：美罗培南是继亚胺培南-西司他丁在美国上市后的另一个非肠道给药的半合成碳青霉烯类抗生素，其具有广谱抗菌活性，对绿脓杆菌、肠杆菌、流感嗜血菌及厌氧菌具有强的抗菌活性，在临床上可用于治疗敏感菌引起的各种感染，如慢性支气管急性恶化、下呼吸道感染、泌尿系统感染、腹腔感染、细菌性脑膜炎及败血症等。美罗培南的合成主要分为两部分：一是侧链(2S，4S)．2．二甲氨基甲酰基．4．巯基．1一(4一硝基苯甲氧羰基)吡咯烷的合成，二是美罗培南母环的合成。

关键词：美罗培南 合成 中间体

下面从美罗培南母环的路线选择和中间体合成这两个方面的研究进行说明。

母环路线选择：

路线一【1-2】：从此路线以母环(1R，5R，6S)一2一(二苯氧基磷酰氧基)一6一[(1R)一1一(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]1一甲基碳青霉一2一烯一3一羧酸烯丙酯为原料，在母环与侧链连接之后，需要用酸性氟化胺、乙酸钯进行氢化催化分别脱掉羟基、羧基、吡咯烷环胺基三个保护基，步骤较长，操作条件苛刻，且脱去羟基和羧基之后的产品均为黄色油状物，不易提纯，为下一步操作带来困难，而且溶剂N一甲基吡咯烷酮(NMP)和试剂5， 5一二甲基环己一1，3一：二酮并不易得。

路线二【3】：此路线以母环(1R，5R， 6S)一2一羰基一6一[(1R)一1—(对硝基苄氧基)—1—甲基碳青霉烷一3一羧酸对硝基苄酯为原料，步骤简短，用两步合成了美罗培南，并用对硝基氯甲酸苄酯(PNZ—C1)代替叔丁基二甲基硅醚(SMDBT)保护羟基、用对硝基苄基(PNB)代替烯丙基保护羧基、它们能和吡咯烷胺基的PNZ保护基一起脱掉，简短了合成步骤，同时也减免了路线1脱保护基的繁琐操作，收率也相应提高，但(R， 5R，6S)一2一[(3S，5S)一1—(4一硝基苯氧羰基)一5一(二甲氨基甲酰基)吡咯烷一2一基硫—6一[(R)一1—4一硝基苯氧羰基羟乙基—1—甲基碳青霉一2一烯一3一羧酸对硝基苄酯的制备经过二苯氧基磷酰氧基中间体，两步合并成了一步，简便了操作，但是这一母坏在市场上并不容易买到，参考了许多文献，都是采用了路线3的母环。

路线三【4-5】：此路线以母坏(1R，5R，6S)一2一(二苯氧基磷酰氧基)一6一[(R)一1—羟乙基—1—甲基碳青霉一2一烯一3一羧酸对硝基苄酯为原料与侧链连接，在与硫醇反应的这一过程中我们发现，6位上的羟乙基不在保护的情况下也不受其影响，那么就剩有两个保护基需要脱掉，在最后一步同步脱掉，经过两步完成反应，方法便捷，便于操作，且本路线的母环在市场上能够买到。

美罗培南中间体的合成路线主要有以下几条【6】：

路线一：Sunagawa和Matsumura研究小组于1989开发出了第一条美罗培南中中间体的合成路线，：先用氯PNZ—C1保护氨基，再用PMB—C1保护羧基，然后将羟基用MsCl磺酰化得到磺酸酯，经硫代乙酸钾亲核取代生成乙酰硫基，然后脱除羧基的保护基PMB，用氯甲酸异丙酯将羧基活化，与二甲胺反应生成二甲氨基甲酰基，最后将乙酰硫基在碱性条件下水解得到美罗培南中间体。