课题设计思想
在核酸药物的研发过程中，提高其抗酶解的能力和透过细胞膜的能力是两个需要解决的关键问题。基于核酸的结构特点之一，即核糖-磷酸骨架的负电性，在核苷酸单元的核糖的2rsquo;-位上引入各种基团是主要的策略。据文献报道，四种核苷的2rsquo;-位的修饰是多种多样的，氨基，氟原子，甲氧基，乙氧基，各种醚键连接的烷基等。它们对于核酸性质的影响已有报道。大部分修饰都降低了核酸的极性，以及提高了核酸的抗酶解能力。而我们继续研究的驱动力则是如何将抗酶解能力和转运能力都得到提高。 在本课题中，我们将氨基引入核糖的2rsquo;-位，使其在生理条件下成为带正电荷的基团。这种改造策略，一方面达到中和电性，降低极性的目的，另一方面使核酸酶不能识别核苷酸单元，阻止核酸酶的降解。
课题的研究内容和设计方案
本课题以腺苷为出发点， 在其核糖的2rsquo;-位以不同的连接臂引入氨基，如图1所示，合成两个化合物rA-07和rA-07-P。
首先，在强碱性条件下，腺苷的3个羟基的亲核性得到加强，与溴乙酸甲酯之间发生亲核取代反应。在此条件下，羟基之间的反应活性的差异不太显著，得到多个反应产物。因此，需要利用柱层析方法，将关键的中间体rA-02-Me分离出来。如何提高该亲核反应的选择性的条件，是本课题要解决的关键问题。
中间体rA-02-Me与乙二胺或丙二胺之间的亲核反应，通过形成酰胺键就引入了氨基。此氨基并不呈现游离状态，而是以三氟乙酰基保护，是为了进一步转化为可以固相合成核酸的单体。
文献综述
核酸药物的研究进展
1、核酸药物的概念
核酸药物是具有特定碱基序列的药物，（1）它是一类全新的基因靶向创新药物，包括不同功能的RNA和DNA药物。其主要作用于基因水平,在信息流传递的上游阶段起作用,效率比较高,且能特异地作用于致病基因,而对其它基因没有影响.在信息流的传递过程中,信号逐级放大,一个基因可转录出多个mRNA, 一个mRNA又可翻译出多个蛋白质。（2）因为与传统药物比较,核酸药物具有设计合理、高效、高选择性和低毒等特点，（3）所以其长期以来一直是国际研究的热点。特别是近年来对于核酸的新功能的认识越来越深入，以及生物技术的发展，发现了具有催化功能的核酸（核酶），能特异性识别多种小分子和蛋白等生物介质的核酸（适配体），以及RNA干扰现象的发现（小干扰RNA）和微小核酸的功能。这些功能核酸不但在基因功能分析，生理和病理过程的信号传递通路的研究中发挥重要的作用，而且作为各种疾病的基因治疗候选药物,具有将核酸药物的研究推向一个前所未有的发展高潮。因此，根据功能核酸的种类，核酸药物共有反义核酸，核酶，适配体，小干扰核酸和微小核酸等五大类(4)。本文将以反义核酸药物和核酶为代表来介绍核酸药物的发展及应用现状。
