- 选题的背景和意义
本课题为南京臣功制药有限公司产品阿莫西林克拉维酸钾分散片（商品名：铿锵）工艺参数变更。
由于克拉维酸对beta;-内酰胺酶的抑制作用，使得阿莫西林与克拉维酸的联合用药取得了非凡的效果，[1]主要用于敏感菌所引起的各类感染，如呼吸道感染、泌尿系统感染、皮肤和软组织感染等。市售阿莫西林克拉维酸钾口服制剂中，阿莫西林与克拉维酸钾含量配比主要有以下三种规格：2：1，4：1和7：1。本公司产品铿锵为7：1配方，该产品每日服用2次，较其他每日需服用3次的产品顺应性更好。[2]
铿锵为本公司普通口服固体制剂青霉素车间品种，上市已有十多年历史，[3]生产工艺较为稳定。但随着公司规模日益壮大，本品需求量增多，当前的生产效率已经不能满足市场需求，现为提高生产效率，计划变更工艺参数。
- 研究基本内容和拟解决主要问题
2.1处方
本公司阿莫西林克拉维酸钾分散片（铿锵）理论每片含阿莫西林0.4g、克拉维酸57mg。处方中阿莫西林和克拉维酸投料量均为标示量的105%，每批28万片的生产处方如表1所示：
表1.阿莫西林克拉维酸钾分散片28万片/批处方
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物料名称 |
1万片用量 |
批用量（28万片） |
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阿莫西林（重粉） |
4.20kg |
117.6kg |
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克拉维酸（混合粉）① |
0.5985kg |
16.76kg |
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交联聚维酮 |
0.80kg |
22.40kg |
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交联羧甲基纤维素钠 |
0.40kg |
11.20kg |
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胶态二氧化硅 |
0.20kg |
5.60kg |
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微晶纤维素（PH302） |
3.28kg |
91.84kg |
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硬脂酸镁 |
0.06kg |
1.68kg |
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欧巴代② |
1.8% |
1.8% |
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纯化水③ |
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制成 |
1万片 |
28万片 |
注：①阿莫西林克拉维酸钾混合粉（2：1）投料以克拉维酸投料计
②欧巴代用量=素片总重*1.8%
③纯化水用量=4.56*欧巴代总重
2.2现行主要工序及待解决问题
目前本公司现行的铿锵采用较为简便的干法制粒技术，[4]其主要生产工序为：经过微粉化的原辅料进行配置后干燥，[5]部分物料经初混后过16目筛进行干法制粒，经过过筛震荡后，40目以下细粉进行二次制粒，[6]加入剩余物料后经多向运动混合机总混再进行压片，[7]最后经过包衣、双铝及外包等工序。生产过程中的各项检验均合格方可入库。[8]
阿莫西林克拉维酸钾分散片其原料混合粉流动性较差。[9]在日常生产过程中，我们发现本品干法制粒工艺结束后，产生细粉量较多，对颗粒流动性造成不利影响。并且现在干法制粒所用的GK-120型干法制粒机使用年限较长，设备性能有所下降。因而现行的干法制粒工艺参数不能实现增多颗粒量的实际需求，并间接降低了压片速度。目前压片速度为6万片/小时。另外，我们还发现干法制粒机制成片硬度较低，容易松散，这些问题都可能与制粒机主要运行参数有关。
- 研究方法及措施
针对上述问题，我们欲对阿莫西林克拉维酸钾分散片的干法制粒工艺进行优化。根据前期小试情况，拟定优化具体制粒工艺参数如表2所示：
表2.拟优化干法制粒工艺参数
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优化项目 （干法制粒机） |
现行批记录 工艺参数 |
拟优化后参数 |
优化理由 |
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主机压轮 压力范围 |
3.0-4.0Mpa |
3.0-5.0Mpa |
设备使用年限较长，主压轮受力后压出片材不成形，手掰即散；欲通过提高压轮压力范围促使片材成形。[10, 11] |
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压轮转速 |
20-30Hz |
20-22Hz |
现行工艺转速大，物料所受挤压时间较短，造成片材硬度低，易松散；降低转速可增加物料挤压时间，可以改善片材硬度。[12] |
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整粒转速 |
30-40Hz |
15-25Hz |
高频率转速可使细粉量增加，颗粒比例低，不利于物料流动性；工艺优化后可以减少机器对颗粒的破坏，使其比例增加。 |
计划根据上述拟定参数进行3批验证，来研究优化后工艺是否能够实现预期目标，若不能达到预定要求，再进一步考虑其他优化方法。
- 研究中可能遇到的问题及控制措施
由于本次验证方案对配置、干燥、初混、包衣、双铝等工序没有影响，这些岗位不与验证，按照现行工艺规程进行即可。
验证主要涉及制粒、终混及压片工序，可能会有不良结果产生，应进行风险预测及控制。由于主要改变制粒工序工艺参数，将直接影响颗粒粒度及流动性，可能导致制粒或终混工序所产生的中间体含量不均匀，使压片后的素片分散均匀性不合格，[13]也可能导致素片外观、硬度、片重差异、脆碎度等质量控制项目不合格。
对以上风险，我们应在终混后进行分点取样，检测其含量及RSD值，并在压片过程中加强分散均匀性的检测频率，以控制产品质量。[14, 15]
- 研究工作的步骤与进度
本课题前期已完成小试内容，具体工作时间安排如下：
3月2日-3月15日 查阅公司文件及文献，准备开题。
3月16日-3月22日 完成开题报告。
3月23日-3月29日 进行课题前期准备工作，包括验证场地、员工培训等内容。
3月30日-5月17日 完成具体验证工作，含验证失败的处理过程。
5月18日-6月5日 完成毕业论文及修改工作。
- 主要参考文献
1. 李庄, 刘春平, 高永坚, 王超, 向飞军: 国产与原研阿莫西林/克拉维酸钾片溶出度考察. 中国药师 2014(03):420-423.
2. 吴小玉, 常学军: 阿莫西林克拉维酸钾(7∶1)片处方、工艺研究及溶出度考察. 中国医院药学杂志 2006(11):1358-1360.
3. 梁再赋: 国内阿莫西林/克拉维酸钾复方制剂的现状. 国外医药(抗生素分册) 2006(02):96.
4. 侯有明, 吴仕清, 耿炤, 丁楚良, 赖维华: 重压法干法制粒工艺及设备应用研究. 机电信息 2012(17):6-9.
5. 欧阳亦华, 郭晓娟: 阿莫西林克拉维酸钾分散片的制备工艺研究. 今日药学 2013(10):664-666.
6. 孙爱国: 干法制粒工艺及设备若干问题的探讨. 机电信息 2011(17):43-45.
7. 卢智玲, 刘华栋, 汪国华: 分散片的处方设计和工艺特点. 中国药业 2003(07):70-71.
8. 黄敏文, 袁耀佐, 张玫, 钱文, 侯玉荣, 赵恂, 范青峰, 胡昌勤: 国产阿莫西林克拉维酸钾片质量评价. 药物分析杂志 2012(03):520-526.
9. 黄国军, 常学军, 吴小玉, 李嘉宇: 阿莫西林克拉维酸钾分散片制备工艺与溶出度考察. 医药导报 2006(11):1185-1186.
10. 曹韩韩, 杜若飞, 杨嘉宁, 冯怡: 基于多元回归分析干法制粒工艺参数与颗粒质量的相关性. 药学学报 2014(03):406-410.
11. 冯雄峰: 干法制粒及设备的特点与影响干轧效果因素的简述. 机电信息 2006(04):49-50.
12. 李丹, 丁成: 关于制粒和压片的工艺参数对片剂质量影响的研究分析. 黑龙江科技信息 2011(20):17.
13. 屈蓉, 钱桂英, 金小龙: 高效液相色谱法测定阿莫西林克拉维酸钾分散片(4∶1)的含量均匀度. 海峡药学 2011(12):77-79.
14. 孙玲, 王功霞, 张广洲: HPLC法测定阿莫西林克拉维酸钾分散片的含量. 齐鲁药事 2004(02):16-17.
15. 黄敏文, 袁耀佐, 钱文, 张玫: UPLC-UV法同时测定阿莫西林克拉维酸钾片中阿莫西林和克拉维酸的含量及其在国产片剂溶出曲线测定中的应用. 药物分析杂志 2013(12):2171-2175.
- 选题的背景和意义
本课题为南京臣功制药有限公司产品阿莫西林克拉维酸钾分散片（商品名：铿锵）工艺参数变更。
由于克拉维酸对beta;-内酰胺酶的抑制作用，使得阿莫西林与克拉维酸的联合用药取得了非凡的效果，[1]主要用于敏感菌所引起的各类感染，如呼吸道感染、泌尿系统感染、皮肤和软组织感染等。市售阿莫西林克拉维酸钾口服制剂中，阿莫西林与克拉维酸钾含量配比主要有以下三种规格：2：1，4：1和7：1。本公司产品铿锵为7：1配方，该产品每日服用2次，较其他每日需服用3次的产品顺应性更好。[2]
铿锵为本公司普通口服固体制剂青霉素车间品种，上市已有十多年历史，[3]生产工艺较为稳定。但随着公司规模日益壮大，本品需求量增多，当前的生产效率已经不能满足市场需求，现为提高生产效率，计划变更工艺参数。
- 研究基本内容和拟解决主要问题
2.1处方
本公司阿莫西林克拉维酸钾分散片（铿锵）理论每片含阿莫西林0.4g、克拉维酸57mg。处方中阿莫西林和克拉维酸投料量均为标示量的105%，每批28万片的生产处方如表1所示：
表1.阿莫西林克拉维酸钾分散片28万片/批处方
