开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、课题名称
化合物LBX-2的药代动力学比较研究
二、选题背景
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是以破坏性与对称性关节病变、关节滑膜炎为特征的慢性、系统性自身免疫性疾病。其组织病理学表现有明显的血管生成、细胞增生以及细胞表面粘附分子、蛋白酶和多种细胞因子的表达变化。其受累关节以小关节为主，主要靶器官病理表现为滑膜炎，同时伴有多种关节外表现，病变侵袭关节造成关节破坏及关节功能障碍，是该病致残的主要原因。RA药物治疗靶点是导致滑膜衬里的持续炎症并最终导致关节破坏的炎症级联的组分。滑膜发炎是RA的病理核心。RA导致关节破坏，开始是由于包绕关节间隙的滑膜出现炎症，通常是滑膜增生和血管翳形成。血管翳是一个充满了高度腐蚀性的炎症渗出物，渗入关节软骨导致关节间隙变窄，侵蚀骨骼导致骨质疏松，破坏关节周围结构如韧带、肌腱，从而导致关节变形等[3]。致炎细胞因子如白介素-1和TNF-alpha;刺激滑液成纤维细胞和软骨细胞在附近的关节软骨分泌酶类，导致蛋白聚糖和软骨胶原被分解。在RA患者的滑膜上，促炎细胞因子增多，导致了持续性的炎症反应和组织破坏。类风湿性关节炎属于自身免疫系统疾病，临床中的传统药物对此没有太好的治疗方式，治疗目标是达到疾病缓解或低疾病活动度，即达标治疗，最终目的为控制病情、保护关节结构、维持功能、控制系统受累、减少致残率，改善患者生活质量[5]。常用药物有非甾体类药物（NSAIDs）、糖皮质激素、传统慢作用抗风湿药（DMARDs）、生物制剂等[3]。
研究表明，非受体酪氨酸激酶家族Janus激酶（JAK）在RA的病理过程中起关键作用[4]，因此针对该靶标寻找安全有效的拮抗剂是治疗RA的有效策略。JAK抑制剂的作用是抑制JAK激酶[1]，当前所发现的JAK激酶主要分为四种：JAK1、JAK2、TYK2以及JAK3。每一种JAK激酶均有不同的作用[1]，JAK1与JAK3主要参加机体免疫，而JAK2则主要参与红细胞及血小板的生成。JAK抑制剂在类风湿关节炎中的应用较多，在各种细胞因子、生长因子和激素的信号传导途径中发挥着重要作用，与自身免疫性炎性疾病的发病机制密切相关[6]。选择性抑制JAK1可以拦截自身免疫性炎性疾病中与致病细胞因子相关的信号通路，同时保留正常生理功能所需的其他信号传导途径。常见的药物有托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼等[5]。
本课题组前期筛选出了JAK抑制剂候选化合物LBX-2，该化合物的阳性药为乌帕替尼，实验拟对其展开大鼠的药物代谢动力学研究。
三、目标药物
本课题组前期在药物合成方面、细胞与酶水平方面评价JAK系列化合物的体外药理活性，筛选出候选化合物LBX-2，其阳性药为乌帕替尼。
四、实验拟解决的问题及意义
