开题报告内容：(包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述,不少于2000字）
一、课题解决的问题
非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）是一种无过量饮酒史,以肝细胞脂肪变性和脂质贮积为特征的临床病理综合征,它的发病机制复杂,目前尚没有临床特效药物。NAFLD 的多发标志着它成为了一个严重的全球健康问题。如果不及时治疗,NAFLD会进展为不可逆的恶性肝脏疾病[1]。ATP柠檬酸裂解酶(ATP citrate lyase, ACLY）是与葡萄糖代谢相关的脂质形成过程中一个生成乙酰辅酶A（Acetyl coenzyme A,CoA）的重要的酶。CoA作为葡萄糖代谢和脂质代谢的连接桥梁,尤其在肝脏内脂质的从头合成(De novo lipogenesis, DNL)中有重要的作用。因此,通过抑制ACLY的表达或功能,降低CoA的含量,减少脂质从头合成,减轻肝细胞脂质蓄积,是改善NAFLD发生和发展的重要策略。本课题拟选择已上市药品贝哌地酸(Bempedoic acid,BA)并通过建立NAFLD细胞模型对BA这种药物进行药效学评价。
二、研究方法和技术路线
本课题通过肝原代细胞给予油酸和棕榈酸混合物（Oleic acid and palmitic acid,OPA）或者高浓度葡萄糖诱导体外建立NAFLD细胞模型,给予药物BA,从表达和功能水平探究对ACLY是否有抑制作用,在表达上通过检测与ACLY表达相关基因的mRNA水平,在功能上通过液质联用的方法检测标记的柠檬酸含量以及通过检测总胆固醇(Total Cholesterol, TC）、甘油三酯(Triglyceride, TG）的含量变化来判断是否具有抑制ACLY的作用。
三、文献综述
ACLY抑制剂BA在NAFLD细胞模型中的药效评价
摘要
NAFLD作为一种肝脏疾病,它的发病率正在逐年上升。因此,需要增加对于这种疾病的关注度。NAFLD的发病机制较为复杂，目前接受度较高的是“多重打击”学说。ACLY作为柠檬酸生成CoA,并将CoA用于脂肪酸和胆固醇的生物合成这一过程中的重要酶,是NAFLD疾病治疗过程中一个重要的靶点。药物BA是一种已上市的降脂药物，在OPA和高浓度葡萄糖诱导下可以形成脂质蓄积并建立NAFLD细胞模型，再给予药物BA以探究BA在细胞模型中的药效。
关键词：ACLY;“多重打击”学说;BA;脂质蓄积;OPA;高浓度葡萄糖
