开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 课题的研究目的及意义
随着社会经济的向前发展，民众生活水平的不断提高，生活模式的逐渐现代化，人们从事体力劳动的时间正在日趋减少，大众对自身健康的监督意识也相对滞后，加之人口的老龄化，无论是发达国家还是发展中国家糖尿病的发病率都在逐年递增。当今糖尿病已经对人类健康和生命构成重大威胁。WHO有关资料表明糖尿病的患病率、致残率、病死率以及总体健康危害程度已高居非传染性疾病的第三位。我国是一个人口大国，经济迅速发展，人口老龄化加快，糖尿病患病率上升速度迅猛，这必将给社会带来沉重的经济负担并且造成劳动力的巨大损失。
a-葡萄糖苷酶抑制剂是七十年代经研究后开发出的一种新型口服降血糖药物，其作用机理为：竞性地抑制a-葡萄糖苷酶，延缓和阻碍碳水化合物在胃和肠道中的消化分解，延迟来自双糖、低聚糖及多糖的吸收，可以推迟糖尿病人餐后血糖升高的时间及降低血糖峰值，但又不会引起餐后低血糖，十分有助于控制糖尿病的发展尤其是并发症的发生。a-葡萄糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖和伏格列波糖等，能抑制小肠内各种葡萄糖苷酶、麦芽糖酶、蔗糖酶的活性，从而抑制食物中的淀粉与大分子蔗糖的消化，被分解、转换变成小分子葡萄糖的数量减少、速度减慢、从而降低餐后血糖。他们可以作为配合饮食控制使用的一线药物或与磺脲类、双胍类、以及胰岛素一起混用。
最近的研究显示，越来越多的天然活性组分被用于治疗各类疾病，例如二甲双胍，最初是一种从草药植物Galega officinalis中分离出来的降糖药物。20世纪90年代末，人们从Salacia reticulata分离出salacinol，这种中文译名为五层龙属的植物广泛分布于斯里兰卡和印度南部，为大型木本攀缘植物。该植物的水提取物在印度传统医学的阿育吠陀系统中一直被用于治疗2型糖尿病。salacinol的结构非常独特，具有一个带正电的硫离子，在体外检测了salacinol的a-葡萄糖苷酶抑制活性，发现它与伏格列波糖和阿卡波糖一样有效，目前临床广泛用作降糖药[6-9]。在这之后，与其相关的化合物:kotalanol、ponkoranol、salaprinol,以及他们的去硫酸根类似物: neosalacinol、neokotalanol、neoponkoranol和eosalaprinol 相继被发现。除4和8外，这些化合物均表现出较强的a-葡萄糖苷酶抑制活性，构成了一类新的天然a-糖苷酶抑制剂，因此这些化合物的合成和构效关系受到了广泛的关注。
二、研究内容及实验方案
五元锍糖片段为活性必须片段。三个手性中心的立体构型为2S,3S,4R，改变羟基构性或者环的大小对活性均有较大的不利影响；以生物电子等排体Se，NH替换锍鎓离子中的硫原子时，Se替换得到的衍生物活性与相应的天然产物活性相当或较低，NH替换得到的衍生物活性则较差；侧链多羟基片段中，链长度小于4时活性较差，大于6时活性变化不明显；侧链手性中心构型最佳为2rsquo;S, 3rsquo;S, 4rsquo;R, 5rsquo;S。其中2S, 4R为活性所必须，3rsquo;S, 5rsquo;S对活性影响不大；3位硫酸酯结构非活性必须基团。C3rsquo;位引入亲脂基团酶抑制活性增加。基与以上对该化合物进行构效关系研究的基础，我们在neoponkoranol侧链的C3rsquo;, C5rsquo;位置进行双位点修饰，引入苯甲缩醛的保护，发现该类衍生物有着优异的酶抑制活性，部分化合物在动物体内也表现出理想的降糖活性。在本课题中，为了改善缩醛片段对胃酸的稳定性，我们进一步通过电子等排原理，将缩醛结构中的一个氧原子替换成亚甲基设计合成了部分耐酸型a-葡萄糖苷酶抑制剂类小分子。本论文设计合成了三个化合物，分别为在苯环的邻间对位引入F原子，并考察该三个化合物的体外酶抑制活性。
三、参考文献
[1] 王克安,李天麟,向红丁,刘尊永,白锦,冯晋光,富振英,马林茂,陈君石,金书香,李彦琴,秦汝莉,陈泓,孙天剑,满青青.中国糖尿病流行特点研究 糖尿病和糖耐量低减患病率调查[J].中华流行病学杂志,1998,(05):27-30.
[2] 钱荣立.关于糖尿病的新诊断标准与分型[J].中国糖尿病杂志,2000,(01):4-5.
