23-羟基白桦酸28位修饰衍生物的设计合成与抗肿瘤活性研究文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、课题背景

1.1 23-羟基白桦酸的研究进展

自1980年以来，癌症已成为人类健康的组要威胁，每年的癌症人群都在不断地增加。虽然一些天然抗肿瘤药物如喜树碱，长春花碱和紫杉醇等为人类健康作出了巨大贡献，但是近几年发现它们有很多种不良反应，同时也会导致耐药。因此，寻找活性好，副作用少的抗肿瘤药物已成为科研工作者的关注重点。

23-羟基白桦酸（23-hydroxybetulinic acid，HBA，图1）是从中药白头翁中分离得到的白桦酸类似物，也是中药白头翁的主要活性成分。HBA具有抑制多种肿瘤细胞增殖的活性。研究表明，HBA对于HL-60，BEL-7402，SF-763，Hela和B16的IC₅₀分别为45.15mu;M，39.67mu;M，43.40mu;M，52.39mu;M和29.87mu;M¹。Bin Ye²等人研究发现HBA通过上调凋亡基因beclin-1的表达，促进了HL-60的自噬凋亡。在K562细胞株中，HBA能显著的影响线粒体膜电位，并且能选择性下调Bcl-2，生物素等抗凋亡基因，上调Bax，细胞色素C，caspase-9和caspase-3等促凋亡基因³。Wing-Keung Liu⁴等人发现HBA也能产生大量的活性自由基而导致B16细胞株的凋亡。

图1

最新的研究表明，HBA具有抗肿瘤药物协同增敏活性，增加抗肿瘤药物在细胞内的蓄积。在体内外，HBA可与多柔比星（DOX）发挥协同作用，显著抑制肿瘤细胞的生长⁵。HBA衍生物B5H7（图2）可通过抑制P-糖蛋白（P-gp）转运功能而逆转HepG2/ADM细胞对DOX的耐药性⁶。BBA（图3）除影响P-糖蛋白，也可逆转MRP-7介导的多药耐药，而且不影响细胞内ATP水平⁷。HBA还具有抑制糖原磷酸化酶的活性。但其本身的抑制活性不高，其对兔肌糖原a的抑制活性只有IC₅₀=103mu;M。Peiqing Zhu⁸等人合成了一系列活性提高的HBA衍生物，最好的活性已达到IC₅₀=3.5mu;M。

图2 图3