开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、课题背景
随着社会的发展和物质生活水平的不断提高，人们对健康的重视程度与日俱增，对于疾病的防治也越来越重视。恶性肿瘤是威胁人类健康的重要疾病。化疗是治疗恶性肿瘤的基石，但也是一把“双刃剑”。目前，大多数抗肿瘤药物缺乏理想的专一性，在杀伤肿瘤细胞的同时，往往对机体增殖旺盛的正常组织细胞及某些重要脏器如心脏、肝、肾等产生损伤和毒性。这些毒副作用严重影响患者生活质量，甚至导致患者死亡。因此，开发兼具高特异性和低毒性的新型化疗药物对肿瘤治疗具有重要意义。依他尼酸是一种alpha;，beta;不饱和酮类药物的利尿剂，也是一种 GST 抑制剂，能显著提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。依他尼酸是一种alpha;，beta;不饱和酮类药物的利尿剂，也是一种 GST 抑制剂，能显著提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。ATO（三氧化二砷）/ EA（依他尼酸）组合能协同诱导骨髓性白血病和淋巴瘤细胞凋亡。这种治疗方法产生高活性氧水平，激活 c-Jun-NH2 激酶（JNK），并减少 Mcl-1 蛋白。这导致线粒体跨膜电位降低，细胞色素 C 的释放，随后，活化凋亡蛋白caspase-3 和-9。诱导表达 GSTP1 的白血病和淋巴瘤细胞凋亡需要高浓度的依他尼酸与三氧化二砷结合。白血病细胞的 GSTP1 沉默会使其对 ATO/EA 诱导的凋亡更敏感。在不表达 GSTP1-1 的 B 细胞淋巴瘤的亚组，当低浓度的依他尼酸及其衍生物如依他尼酸丁酯与 ATO 联合时，可降低胞内谷胱甘肽水平及协同诱导凋亡。EA 在人大肠癌 DLD-1 细胞系中的作用，发现当其在低浓度（20-40mu;M）时促进细胞增殖，而在高浓度（60–100mu;M）时则导致细胞死亡。EA也抑制神经鞘氨醇磷酸胆碱（SPC）诱导的转移和侵袭，以及EA在抗骨髓瘤中有良好体内效应，能有效的抗多发性骨髓症。
依他尼酸也还有其他的药理作用，有高效利尿作用，其机制、电解质丢失情况、作用特点等均与呋塞米类似。药理作用主要有两种：①对水、电解质排泄的影响。①利尿作用，尿钠、钾、氯、磷和镁等离子排泄增加，而对尿钙排泄减少。本类药物作用机制主要抑制远端小管前段和近端小管（作用较轻）对氯化钠的重吸收，从而增加远端小管和集合管的Na -K 交换，K 分泌增多。其作用机制尚未完全明了。本类药物都能不同程度地抑制碳酸酐酶活性，故能解释其对近端小管的作用。本类药还能抑制磷酸二酯酶活性，减少肾小管对脂肪酸的摄取和线粒体氧耗，从而抑制肾小管对Na 、Cl-的主动重吸收。②降压作用。除利尿排钠作用外，可能还有肾外作用机制参与降压，可能是增加胃肠道对Na 的排泄②对肾血流动力学和肾小球滤过功能的影响。由于肾小管对水、Na 重吸收减少，肾小管内压力升高，以及流经远曲小管的水和Na 增多，刺激致密斑通过管-球反射，使肾内肾素、血管紧张素分泌增加，引起肾血管收缩，肾血流量下降，肾小球入球和出球小动脉收缩，肾小球滤过率也下降。
- 要解决的问题
随着制药企业面临的降低成本、减少环境污染以及药物分子结构的复杂化等诸多问题，设计一个合理实用的工艺路线日益重要，选择合适的原料，运用合适的合成方法、生产设备和控制系统，制备高质量的原料药。选择合适的原料和合成方法以及相关事项，选择并确定工艺路线总的原则是生产的现实性、经济的合理性和技术的先进性，其中化学反应类型要合理，合成步骤应尽可能的少，操作简便，收率也要高，根据反应物和产物的性质以及反应过程来考虑单元反应的次序安排和合成步骤，然后通过收集和制定的数据进行物料及热量平衡计算。工艺中的技术条件和设备要求也要考虑到，所以还要进行设备的选型和设计，根据合成路线中有些反应需要特殊的条件从而选择特殊的设备，并且为了显著的提高高收率或能实现机械化、自动化、连续化操作，从而提高劳动生产率选择合适的设备和技术。生产过程中应注意安全生产和环境保护，解决“三废”的防治问题，这就要考虑车间的设备布置设计和生产工艺路线的选择。在原料药合成车间工艺设计中，应结合原料药合成工艺，将安全、环保、GMP规范、节能等法规严格、灵活的运用，做到不违反强规，最大限度的减少化工异味，避免对操作员工及环境造成不良影响，真正做到原料药合成的清洁生产。除此之外编制设计说明书。
- 可行性分析
由2,3-二氯苯甲醚与丁酰氯缩合,并水解为2,3-二氯-4-丁酰苯酚,再与溴乙酸乙酯缩合,然后进一步与甲醛缩合并水解为依他尼酸。1.2,3-二氯-4-丁酰苯酚的制备将丁酰氯、二氯本甲醚及三氯化铝依次加入二硫化碳中,室温下反应1h,再加流1h后,回收二硫化碳。回收毕,加入正庚烷,再加入三氯化铝,继续回流3h。冷至50℃,分去正庚烷,冷却,加稀盐酸,升温至86℃,立即冷至40℃,过滤、洗涤,得2,3-二氯-4-丁酰苯酚粗品。粗品用酸碱法精制、活性炭脱色,得熔点为108-111℃的精品。收率85%。这一合成路线运用的技术较先进、经济合理、安全可靠，合成路线较简洁，步骤较少，所用的原料少而易得，中间体易于分离纯化，可控性好，设备要求低，产生的三废少，易治理，收率高，成本低。
- 研究方法和内容
研究方法主要以查阅文献为主，有条件可以去工厂实地考察。
用到的主要工具为“AutoCAD 2010”。
最终将呈现化学原料药依他尼酸的合成车间的设计图纸及设计说明书。
- 工作计划
2月28日—3月17日：完成文献查阅、开题报告等前期工作。
