开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、课题背景
高血压病是心脑血管疾病最主要的危险因素, 因其会严重影响心、脑、肾等重要脏器的功能,对人体的危害已经得到广泛的关注。高血压治疗的目的不仅仅是降低血压，更重要的是保护靶器官，降低心血管疾病的发生率、病死率和致残率，改善病人生活质量，延长患者寿命[1]。当谈到降压药物时，血管紧张素受体抑制剂和血管紧张素转换酶抑制剂会成为首选，但是仅服用一种药物难以治疗高血压及其并发症，所以应另外使用利尿剂这种药物。利尿剂可使体内钠含量和水分减少，可以增加如血管紧张素转换酶抑制剂等其他降压药物的效果，提高其他药物的疗效[2]。
其中，依他尼酸，是一种安全、有效的利尿剂，又称为利尿酸（EA，利尿酸），属于袢利尿药，具有低的抗增殖活性，但同时能在不同的位置表现出不同的化学活性[3]，其机制、电解质丢失情况、作用特点等均与速尿呋塞米类似，即作用的发挥依赖于近曲小管的主动转运。同时依他尼酸特别适用于对磺胺类药物过敏的患大剂量或长期使用药物可能会造成患者体内电解质紊乱，甚至会造成短期或永久性的耳聋[4]。依他尼酸（EA）是 GSTpi;抑制剂，能显著提高许多化疗药物对耐药性肿瘤细胞的细胞毒性。EA 与塞替哌合用治疗恶性肿瘤,肿瘤对塞替哌的敏感性提高[5]。另外，依他尼酸能够和人血清蛋白发生相互作用，其中会有能量的传递等其他的用途[6]。
对于有如此之多的药理作用的依他尼酸来说，市场需求量较大，所以它的生产环境就至关重要，其化学原料药的合成需要在有一定要求的车间中来完成，这样的车间不仅需要符合企业的发展规划而且要符合依他尼酸药物的特性，还要符合国家对于制药车间的法律法规规定。此次设计以设计 、建设一个化学原料药依他尼酸合成车间为目标，本着“节约、实用”原则，根据已有的所学知识及实践经验，着重涉及车间的设计阶段。
- 要解决的问题
根据所学知识和已有的工艺路线[7]：
以及相应的生产制度等要求进行对150t/a依他尼酸车间的设计，完成对工艺流程设计（包括物料衡算、绘制带控制点的工艺流程图）、设备选型及设计、车间设备布置设计（包括绘制车间设备平面、立面布置图、车间内人物流走向图等）以设计说明书编制[8][9]，且在设计的过程中要符合实际情况。
原料药GMP生产指南（ICH-Q7A）以及FDA、WHO相应的原料药GMP生产指南中均明确指出：原料药的生产从原料药起始物料引入工艺过程开始就应按GMP要求加以控制[10]。所以在车间设计的过程中需要解决的问题之一就是要保证遵循国家有关方针政策，符合国家现行有关建设标准及《药品生产质量管理规范》（GMP）（2010年修订）的规定。由于化学原料药车间具有高危险性、高污染性，高耗能性[11]，而且通常使用和产生闪电较低的液体物料、爆炸下限较小的气体物料，所以在设计过程中要减少车间对环境的不利影响，提高车间的安全性，即应采取安全可靠的防爆、泄露、通风、安全疏散等设施[12]，在同时满足法规和功能的前提下，尽可能降低投资。在依他尼酸的合成路线中，涉及到酰化反应，对于此类工艺操作应将其与常规的化学合成车间分隔开来，实现有效的分区管理[13]。
在考虑车间布局之前需要对新建合成车间进行选址，另要根据厂区原车间布置情况，使新建车间位于厂区下风向[14]。新建地址选为南京地区，所以要根据南京所处地形地势与气候状况，一年四季风势风向（风玫瑰图）等地理环境选择合理的设计方案。
总的来说，设计的生产厂房要对原料药生产有保障，质量是原料药生产的重要指标，只有保证原料药的生产环境和生产质量，才不会影响后续药品的生产质量。根据原料药的生产工艺和流程，合理设置质量控制点，以确保原料药的生产质量满足实际要求。提高原料药的质量水平，原料药生产过程中的厂房的设计以及原料药的质量管理及其完善工作不容小觑[15]。
