1.选题研究背景与意义
- 1研究目的
老年人这一群体中，骨关节炎、骨无菌性坏死等疾病比例增高。通过择期髋关节或膝关节置换术，可达到缓解疼痛、稳定关节的作用。研究表明，约有40%～60% 的髋关节或膝关节置换术后患者会发生静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)［1］。阿哌沙班是新型口服抗凝药（NOAC）的代表性药物，是直接性Xa因子抑制剂，可以抑制凝血酶生成，用于预防术后静脉血栓栓塞症状的发生。传统的抗凝血药物主要有华法林、肝素和低分子肝素等。华法林治疗指数窄且起效慢，而且与许多食物和药物存在相互作用，需要进行药物监测和剂量调整，限制了其应用。低分子量肝素和磺达肝癸钠为注射给药，存在安全性和给药不方便等问题，因而，研发一类安全有效的口服抗凝血药尤为必要[2,3]。阿哌沙班作为其中的代表性药物，拥有比其他种类药物更好的安全性与有效性，且给药方便，推荐剂量为2.5mg，每日口服两次，使用时也不用进行药物检测与剂量调整。然而，阿哌沙班残留溶剂的含量对阿哌沙班的质量及用药安全有很大的影响，因此，为了使阿哌沙班可以更安全的投入使用，对阿哌沙班中残留溶剂的检测研究也是很有必要的。本次设计拟对阿哌沙班的主要残留溶剂中的其中一种--三乙胺的检测方法进行研究。
1.2国内外研究现状
目前，在2020版药典出来之前，最新个2015版药典中，并未制定阿哌沙班及其制剂的质量标准，根据药品杂质分析指导原则，残留溶剂作为杂质限量检查是质量控制指标之一[4-5]
三乙胺是药物合成过程中使用非常广泛的一种溶剂，且毒性较大，并没有列入美国药典和中国药典之中，但欧洲药品质量委员会（EDQM）明确规定了320 mg/L的限度。三乙胺的检测通常采用气相色谱法，其中通用的检测方法主要包括大体积直接进样法、顶空进样法及微萃取—顶空进样法[6]其中，微萃取—顶空进样法的应用较少，且与顶空进样法有较多的相通之处，将放在一起研究。目前，国内外报道中暂未见阿哌沙班中三乙胺残留量的检测方法，本次设计拟参照中国药典2015年版通则0861残留溶剂检查法等相关资料，建立一种简便灵敏、准确可靠的检测三乙胺残留量的方法。
2.研究的基本内容
2.1测定方法的初步建立
进行合理的实验设计，分别用以上提出的三种气相色谱检测方法对阿哌沙班中三乙胺的含量进行测定，比较各方法的检出限，干扰性，简便性，灵敏度，精确度，重现性等指标，综合筛选出一种最优的研究方法。
2.1.1大体积直接进样法
此种进样法可参照张悦等对阿哌沙班的同类型药物--利伐沙班原料药中三乙胺等的检测时的色谱条件：以二甲基亚砜为溶解介质，采用 DB- 624 为毛细管柱，FID 为检测器，进样量为 1mu;L[7]。
