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开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
在20世纪60年代Sheehan等人在研究ɑ-内酰胺类药物时首先提出了氮氧烯丙基阳离子这一活性物质。但是在接下来的几十年中这一研究领域并无重大进展。直到1993年科学家才证明了氮氧烯丙基阳离子的存在。2011年，Jeffrey团队成功捕获到了烯丙基阳离子中间体。近些年，科学家们不断深入探究烯丙基阳离子参与的反应，开发了[3 1]、[3 2]、[3 3]、[3 4]、[4 3]等环加成反应，可以方便地合成多元杂环骨架。氮氧烯丙基阳离子可以通过C和O末端或C和N作为反应位点发生环加成反应，从而提供相应的烷基化或N-烷基化产物。本实验在综述了烯丙基阳离子参与的反应的基础上，设计氮氧烯丙基阳离子与苯并异噁唑的反应，并探究反应条件、反应机理以及反应的底物范围。
1、通过一系列氮氧烯丙基阳离子的C和O末端与2,1-苯并异噁唑之间的反应。
2、进行对照实验：N-（苄氧基）-2-溴-2-甲基丙酰胺与邻氨基苯甲醛反应，来证明反应的大致历程。
1、选择N-（苄氧基）-2-溴-2-甲基丙酰胺和2,1-苯并异噁唑作为反应底物，分别在不同当量有机碱作用下于六氟异丙醇溶剂中室温下进行试探反应； 2、对无机碱进行考查。首先在中性无机碱中尝试反应，观察产率； 3、对无机碱的当量进行考查； 4、对各种溶剂进行考查，当使用TFE 、MeCN、Dioxane、THF、Toluene、DCM以及DMF作为溶剂时，观察反应产率是否有提； 5、对反应温度进行考察在0℃-70℃之间探究产率问题； 6、探究反应物之间的摩尔当量比例。 7、探索反应底物的范围。 四、实验具体方案： 仪器及试剂：核磁共振氢谱仪，质谱仪，红外光谱，色谱柱，薄层色谱板，紫外灯，磁力搅拌器，油浴锅，温控仪，旋转蒸发仪，真空循环水泵，铁架台，圆底烧瓶，锥形瓶，烧杯，量筒，布氏漏斗，滤纸，毛细管，玻璃塞，硅胶，二氯甲烷，石油醚，乙酸乙酯，六氟异丙醇，三乙胺，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，氢氧化钾，4-二甲氨基吡啶，四氢呋喃，甲苯，N,N-二甲基甲酰胺，甲基腈，二恶烷，碳酸铯。
三月份：计划完成一系列2,1-苯并异噁唑的合成； 四月份：计划设计并完成烯丙基阳离子与2,1-苯并异噁唑的反应； 五月份：计划探索反应条件以及反应底物范围并探索其反应机理，结题给出报告； 六月份：完成毕业设计答辩。 五、文献综述另附在附件中。 学生签名： 2019 年 3 月 5 日 |
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指导教师意见： 指导教师签名： 年 月 日 |
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所在教研室审查意见：
负责人签名： 年 月 日 |
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填写说明
1.指导教师意见填写对文献综述的评语，对本课题的深度、广度及工作量的意见和对论文结果的预测；
2.所在教研室审查意见包括对指导教师意见的认定和是否同意开题等。
烯丙基阳离子参与的反应文献综述总结
在20世纪60年代Sheehan等人在研究alpha;-内酰胺类药物时首先提出了氮氧烯丙基阳离子这一瞬时活性物质。但是在接下来的几十年中这一研究领域并无重大进展。直到1993年科学家才证明了这一活性物质的存在。2011年，Jeffrey团队通过实验捕捉到了烯丙基阳离子中间体。近些年，科学家们不断深入探究烯丙基阳离子参与的反应，开发了[3 1]、[3 2]、[3 3]、[3 4]、[4 3]等环加成反应，可以方便地合成多元杂环骨架。氮氧烯丙基阳离子可以通过C和O末端或C和N作为反应位点与不同的物质反应，从而提供相应的烷基化或N-烷基化产物。本文综述了烯丙基阳离子参与的合成反应，包括[3 m]、[4 3]、[2 4]等环加成反应。
1、[3 m]-环加成反应
1.1、[3 1]-环加成反应
beta;-内酰胺广泛存在于抗细菌感染的生物活性化合物中，是最重要的杂环化合物之一。2016年，Liu, Chen和他的同事报道了氮氧烯丙基阳离子与硫叶立德的[3 1]-环加成反应，并合成了多种有用的beta;-内酰胺类化合物。此外，当以手性硫叶立德底物为起始材料时，可以获得适中的ee值。其实验结果表明，R1基团对反应效率有显著影响。当R1=烷基时，反应通过[3 1]-环加成反应顺利进行，得到相应的beta;-内酰胺类化合物。而如果R1是芳基，则发生未发生的[3 2]-环加成过程。根据反应他们提出了一个合理的反应机理：在基本反应条件下，alpha;-卤代羟基甲酸酯原位转移到氮氧烯丙基阳离子中间体上,硫叶立德与氮氧烯丙基阳离子反应生成两性离子中间体。最后，氮阴离子取代硫离子得到beta;-内酰胺（方案1）[1]。
1.2、[3 2]-环加成反应
Jeffrey和Wu两个小组同时独立报道了第一例氮氧烯丙基阳离子与取代吲哚的[3 2]-环加成反应（方案2）[2]。该方法有很高的官能团耐受性，可以快速获得各种吡咯吲哚衍生物。此外，由于其环加成产物可以合成(plusmn;)-毒扁豆碱，故进一步提高了该方法的应用价值。实验结果表明，HFIP是两种条件下的最佳反应介质[3]。密度泛函理论计算结果表明，HFIP能与氮氧烯丙基阳离子中间体中的氧相互作用形成氢键稳定过渡态，从而提高[3 2]-环加成反应速率。随后Liao等人也报道了氮氧烯丙基阳离子与吲哚衍生物通过[3 2]-环加成反应合成吲哚吡咯 [4]。在研究氮氧烯丙基阳离子与硫叶立德的环加成反应过程中，Chen等人发现含alpha;-苯基的alpha;-氯羟甲酸甲酯发生了[3 2]-环加成反应（方案3），从而为gamma;-内酰胺衍生物的合成提供了一种可行的方法。
恶唑烷-4-酮类物质广泛存在于各种生物活性分子和重要天然产物中。因此，人们一直致力于开发有效的制备方法。2016年，Yao, Lin和他的同事报道了氮氧烯丙基阳离子与醛类物质进行[3 2]-环加成反应，最终生成恶唑烷-4-酮衍生物的方法（方案4）[5]。该反应在HFIP中，以Na2CO3为碱，室温下进行，反应时间短，产物恶唑烷-4-酮收率高。同样，Jeffrey基团也通过相同的[3 2]-环加成反应过程来合成恶唑烷-4-酮骨架（方案5）[6]。并且Jeffrey证明烯丙基阳离子可以与不同官能化的醛、羰基化合物（包括酯、酰胺和酮）反应。此后出现了羰基氮氧烯丙基阳离子参与的[3 2]-环加成反应的论文。例如，Wang和他的同事报道了氮氧烯丙基阳离子与alpha;，beta;-不饱和醛的[3 2]-环加成反应（方案6）[7]，Yang,Zhong等人报道了氮氧烯丙基阳离子与板蓝素的[3 2]-环加成反应，以较高的产率得到了相应的杂环化合物。
2017年，Xing和他的同事发现，原位生成的氮氧烯丙基阳离子可以有效地被炔烃的碳-碳三键捕获（方案7）[8]。2019年，li等人发现了氮氧烯丙基阳离子的C端和O端可以与1,2-苯并异恶唑进行[3 2]-环加成反应，为合成恶唑啉衍生物提供了一条有效而实用的途径（方案8）[16]。
1.3、[3 3]-环加成反应
由于异喹啉骨架在有机合成和药物中的重要性， Xia和Wu等发现了氮氧烯丙基阳离子与异喹啉氮氧化物的[3 3]-环加成反应（方案9）[9]。2017年，Huang，Lin和同事报道了原位生成的氮氧烯丙基阳离子与2-烯基吲哚之间的[3 3]-环加成反应，以Na2Co3a为碱，在HFIP中进行反应，最终产物可进一步转化为具有潜在生物活性的功能结构[10]。一般原位形成的氮氧烯丙基阳离子的C和N末端参与最终键的形成。只有在某些特殊情况下，氮氧烯丙基阳离子的C、O端环加成产物才能被分离出来。最近，Zhao小组证明了原位形成的氮氧烯丙基阳离子可以与肼酰氯衍生的腈亚胺发生[3 3]-环加成反应[11]。
1.4、[3 4]-环加成反应
Jeffrey等人[12]发现了原位形成的氮氧烯丙基阳离子与环状二烯的[3 4]-环加成反应。并且这也是第一个可以通过实验捕获氮氧烯丙基阳离子中间体的实例。利用该方法，可以得到众多的双环内酰胺类化合物。并且该方法产率高，对映选择性好。随后，Jeffrey和他的同事将二烯连接到氮氧烯丙基阳离子的氮端，将已发现的[3 4]-环加成反应进一步扩展到分子内的形式。2016年，Liao和同事证明了以氮氧烯丙基阳离子为关键中间体的氮杂-纳扎罗夫型环化反应，得到了相应N-羟基氧化吲哚衍生物[13]。值得注意的是，该反应是在无过渡金属的条件下进行的，整个过程只需要KHCO3。
2、[4 3]-环加成反应
Jeffrey[14]等人开发了一种新的大环化方法来制备氮杂大环化合物，该方法可以直接合成12-18元双环。原位生成的氮氧烯丙基阳离子中间体通过分子内[4 3]-环加成反应和双环产物的开环反应，生成了中等大小的环（方案10）。这些方法可以合成一系列的结构，包括多环内酰胺、聚羟基己内酰胺、恶嗪和内酯等。
3、[2 4]-环加成反应
Zhang[15] 等人发现了一种由氮杂烯丙基阳离子参与[2 4]-环加成反应，该反应是由碱介导的，并且在温和的条件下进行反应（方案11），为合成1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]恶嗪提供了一个高效使用的途径。研究人员通过实验确定了最佳反应条件，并发现DMF是该反应的最佳选择溶剂。
方案1
方案2
方案3
方案4
方案5
方案6
方案7
方案8
方案9
方案10
方案11
参考文献
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