开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 摘要
AKT是与癌症肿瘤领域密切相关的一种蛋白激酶，本次研究旨在以AKT2抑制剂为基础在分子层面上设计新型AKT2抑制剂并验证其活性。
二、选题背景
AKT中文全称为蛋白激酶B，它在细胞发挥功能和演化、分裂、凋亡等过程中起重要作用。AKT能被多条通路激活，对下游细胞相关分子起调控作用。如促进细胞生产和增值，引起细胞从良性转化为恶性，促进细胞运动和侵袭，引起肿瘤转移和播散，抑制细胞凋亡和促进血管生长，促进肿瘤血管生长。AKT分子分为3种亚型，即AKT1、AKT2、AKT3。其中，AKT2与癌细胞的生殖、转移等过程密切相关。AKT作为一种生物大分子，它是PI3K的下游底物，是一种丝氨酸-苏氨酸蛋白肌酶，由于其拥有三种独立的基因编码与互相之间有85%的剧烈相似性，因此他们的产物有相似的结构，并且只有80%的同源性，他们的片区域肌酶催化与C末端调节与等等，都控制着细胞的生长和增殖，另外还参与胰岛素的糖代谢与维持大脑的正常体积有关。
恶性肿瘤细胞的增殖与转移需要多种信号通路进行调控。大量研究表明，PI3K-AKT这一信号通路在多种恶性肿瘤的发生发展过程中起到了调控作用，因此，它是判断患者肿瘤细胞生长的重要指标，在国内外的肿瘤研究领域里，抑制该信号通路已经成为抑制癌细胞增生以及治疗恶性肿瘤的研究重点和难点。蛋白激酶 B（PKB/AKT）是该信号途径最主要的部分，由于它处于该通路的核心地位，既能够与细胞信号通路的上游相连接，被多条信号分子所激活而产生信号传递的作用，又能向下游通路发送信号，从而调控下游与细胞生长转移有关的其他通路分子。
在肿瘤细胞中，由于基因表达方面的特殊性，AKT的表达大大增加，它们对癌细胞具有很大的诱导作用，比如在胃癌细胞中也可以表达较高，在卵细胞、乳腺癌等癌细胞中AKT2表达较高，而在激素独立的乳腺癌和前列腺癌中，AKT3表达过量。目前应用比较多的AKT抑制剂是ATP竞争性抑制剂,包括AZD5363、GDC0068化合物，它们具有良好的AKT抑制活性和激酶选择性，可以有效抑制肿瘤的生长和癌细胞的增殖。
AKT是信号网络的中枢环节，它在多条与恶性肿瘤的增生、发展及转移有关的信号通路中通常起到至关重要的调节作用，发挥着重要生物学效应，引起了科研工作者们的重视。它是一种丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，分为3种亚型，即AKT1、AKT2、AKT3。根据研究，它们分别位于染色体 14q32、19q13 和 1q44，由同一个氨基末端结构域、激酶催化区域和一个羧基末端调节区域组成。不同亚型的 AKT 具有不同的结构特异性与空间排列方式，在功能上也不完全相同。其中，AKT2在心血管、神经、免疫系统疾病的发生、发展过程中与癌细胞的生殖、转移等密切相关，通过影响细胞内各种因子的活化，介导细胞生长、增殖、凋亡，各类营养物质的代谢与调控、基因转录与翻译、细胞迁移、周期调控等多方面活动和生物学功能。
基于以上认识，研究高效、低毒的新型抗癌药物并深入探讨其抗肿瘤机制是当前国内外研究人员急需攻克的难点和技术壁垒，一旦在此领域取得突破性进展，将能为抗癌医药带来新的发展机遇。为了充分探究新型抗癌方法，本次研究需在合成设计新型AKT2抑制剂的基础上，进一步探索其抗癌效用，为抵抗癌细胞、治疗癌症提供帮助。
三、研究意义
本次研究将从合成路线优化，药效最大化两个方面展开。目前的AKT2抑制剂大致有作用于PH域的肌醇磷脂类抑制剂，作用于LINK域的变构抑制剂，作用于激酶域的ATP竞争性抑制剂，以及底物类似物抑制剂。我们将根据现有ATK抑制剂的合成方法，找寻其中的缺点和不足，利用高通量筛选、化合物库，基于计算机网络技术和大批量药物合成反应数据，对合成路线中会产生的废弃物和原子利用率较低的步骤进行优化，设计新型的合成方式，以最大程度提高整个过程中各项指标的合理性和生产效率。
