开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、课题背景
结肠癌是目前世界上常见的恶性肿瘤之一，诊断结肠癌的重要手段是结肠镜检查，但因为白光内镜很难检查出形态学特征不明显的或较小的病灶，而容易造成漏诊。随着内镜技术的不断发展，逐渐在临床上利用放大内镜、染色内镜、窄带成像技术等各种特殊的内镜，这提高了早期结肠癌的诊断率，但是很有限，结肠癌的早期诊断仍然难以实现高灵敏性、高特异性。分子影像学可以在分子水平上对人体内部生理或病理过程进行无创或微创实时成像，结肠癌的更早期诊断有望实现，将分子影像学和内镜结合的内镜分子影像学，成为实现结肠癌早期诊断的有效途径。[[1]]
分子影像学成像技术运用影像学手段展现出生物活体状态下体内分子水平的变化，其特异性强，且支持定量研究，可以准确判别肿瘤分子的类型;分子探针可以直接到达病灶，在结肠癌出现形态学变化之前，可以实现对肿瘤的早期诊断。到目前为止，美国食品和药物管理局批准了一系列低分子抑制剂，用于靶向诊疗各类受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK)，肝细胞生长因素受体(c-Met)是一类重要的受体酪氨酸激酶，在调节肿瘤细胞的生物学特性方面扮演重要角色，针对c-Met的靶向治疗越来越受关注。c-Met在肿瘤的发生、发展过程中起重要作用，c-Met的活化状态、表达水平与肿瘤治疗密切相关，因此c-Met表达的测定对肿瘤的诊断及治疗显得十分重要。分子影像技术可以实时监测体内c-Met分子水平的改变和异常行为。近几年来，新型c-Met靶向分子探针不断研发，并投入临床研究，肿瘤的c-Met靶向分子成像技术研究已取得了巨大发展。不同的分子探针有其各异的来源、合成方案、结构以及各异的性能，这些就是影响分子成像结果的关键因素。制备稳定、安全、高效探针的先决条件是对c－Met靶向分子探针的结构设计、定点修饰等，靶向基团、连接部分和示踪部分三者组成探针的基本结构，用连接物通过特定的方法把靶向基团与顺磁性物质、放射性同位素或光声造影剂连接起来，其中的靶向基团是分子探针起关键作用的结构，目前已知的靶向基团包括特异性的抗体、多肽、蛋白及亲和力高的低分子化合物等。[[2]]
- 要解决的问题
目前的研究热点在于开发无创或微创的在体定量检测c-Met的成像方案，而其中最重要的部分就是新型c-Met分子探针的研发，靶向基团、连接部分和示踪部分三者组成探针的基本结构，其中的靶向基团是分子探针起关键作用的结构，目前已知的靶向基团包括特异性的抗体、多肽、蛋白及亲和力高的低分子化合物等。要求能够掌握c-Met分子探针的合成及表征，能够独立使用流式细胞仪进行细胞层面亲和力检测，使用小动物成像仪器进行小鼠体内成像。
- 可行性分析
研究可行性：结肠癌分子影像探针特异性强，并且支持定性定量研究，可以准确对肿瘤分子类型进行判别，实现高灵敏性、高特异性的肿瘤早期诊断。
技术可行性：近年来，c－Met分子探针在合成方法上不断创新，筛选途径和修饰手段不断多样化，合成步骤不断简约化。通过在尾端修饰3个甘氨酸，提高探针亲和力，通过“先标记再偶联”的，提高探针的放射性利用率;选用生物相容性强的片段，提高探针的稳定性。并且在保证不脱标的状态下尽量缩短监测时间，从而降低探针的半衰期过短而造成的不良影响。目前，比较成熟的合成方法研究的是靶向c－Met抗体类探针，因为抗体类探针有高效的靶向性，从而保证了探针的准确性和稳定性。低分子探针在药代动力学及临床转换等方面均优于其他类型的探针，因此低分子类的分子探针将是c－Met靶向成像研究的重点和方向，但其合成方法复杂，需深入研究其合成方法和优化结构。c－Met靶向探针制备方法的不断改进，为本实验成功进行提供技术保障。
组织可行性：制定合理的项目实施进度计划、经验丰富的指导老师、良好的协作关系等，保证项目顺利执行。
风险因素及对策：操作人员能力范围，技术水平不够等主客观问题可能会影响实验结果，应提高操作人员的能力，加强对其培训。查询最新的技术文献，加以改进利用以适应本实验。
- 研究方法和内容
采用实验研究和文献查阅的方法，熟练掌握实验操作步骤，掌握c-Met分子探针的合成及表征，独立使用流式细胞仪进行细胞层面亲和力检测，掌握小动物成像仪器进行小鼠体内成像。
