开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 选题依据及意义
1.乳腺癌
乳腺癌是世界上女性最常见的恶性肿瘤之一，2018年9月《临床医师癌症杂志》发表全球癌症统计报告指出2018年全世界将有大约210万女性乳腺癌新发病例，占女性癌症病例近四分之一。目前对于乳腺癌的治疗主要有手术、放疗、化疗和内分泌治疗等4种手段[1]。乳腺癌临床治疗很大一部分采用手术治疗的方式，术后带来的并发症及负性情绪严重影响患者的生活质量。其次，用于乳腺癌化疗的药物主要有阿霉素、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶 (5-FU) 等, 这些药物虽已广泛应用于乳腺癌的治疗, 但由于其毒副作用及患者的耐药性限制了这些药物的治疗效果[1]。
作为最常应用的抗癌药之一，阿霉素（Doxorubicin，DOX）被广泛用于实体瘤的治疗，但是由于其在诱导细胞死亡中的非选择性作用出现了多种副作用，例如骨髓抑制，免疫力降低，心血管毒性[2]。Jaleh Varshosaz等[2]制备了载有DOX的磁性纳米粒子（MNPs），并用壳聚糖-聚（甲基乙烯基醚马来酸）（PMVMA）-LHRH的生物共轭物功能化以靶向LHRH受体从而显著提高针对乳腺癌的治疗效果。金新天[11]将介孔硅包裹的金纳米棒纳米粒子载药体系与透明质酸相结合,有针对性的应用于表面富含CD44的乳腺癌MDA-MB-231细胞。结果证实该系统能够提高DOX在特异性杀伤乳腺癌MDA-MB-231细胞、降低化疗毒副作用方面有较大优势。由此可见构建合适的纳米递药系统是目前优化抗癌药物疗效，减轻毒副作用的重要手段。
而盐酸阿霉素（Doxorubicin hydrochloride DOX.HCL），阿霉素的盐酸盐，形态呈桔红色针状结晶，易溶于水，水溶液稳定[4]，易于制备新型制剂，能更好避免其心脏毒性，减少耐药性的产生。因此，本课题拟使用盐酸阿霉素作为模型药物，构建一种制备工艺简单的新型纳米递药系统，达到减小其药物毒副作用的目的。
- 聚电解质复合物纳米粒
聚电解质是指分子链上具有许多离解性基团的高分子。当高分子电解质溶于极性溶剂时就会发生离解，形成高分子离子和许多低分子离子。高分子链上带正电荷的聚电解质称之为聚阳离子，如聚烯丙基胺盐酸盐、聚（二烯丙基二甲基氯化铵）、聚乙烯亚胺、聚丙烯酰胺等；高分子链上带负电荷的聚电解质称之为聚阴离子，如聚苯乙烯磺酸钠、海藻酸钠、果胶、和羧甲基壳聚糖等[7]。聚电解质复合物纳米粒是由2种或2种以上带相反电荷的聚电解质材料通过静电吸引力的相互作用自发形成的纳米载体。该载体制备处方工艺简单,载体材料安全性好,同时可达到提高药物生物利用率,降低毒副作用以及缓慢释放、靶向的目的。余俊等[5]人以壳聚糖(CS)作为聚阳离子与透明质酸(HA)作为聚阴离子发生电荷中和,制备壳聚糖和透明质酸聚电解质复合物纳米粒子，并且将CD47抗体定量吸附在CS-HA纳米颗粒表面，从而可以使CS-HA/CD47纳米粒可以有效吸附到血管内皮细胞及动脉粥样斑块的表面，这是对动脉粥样硬化靶向给药具有应用前景的有效纳米载体。任冬雪等[7]利用gamma;-PGA与CS之间温和的静电作用力，自组装制备纳米载体用于包载药物分子阿莫西林（A），并对两种表面分别带正、负电荷的载药纳米颗粒（gamma;-PGA-CS-A（ ）、（minus;））进行了详细的研究。结果表明：表面带负电荷的纳米载体较带正电荷的纳米载体表现出较为优越的应用潜力，并且该纳米载体制备工艺简单、绿色环保，在药物载体方面具有应用价值。总之，聚合物纳米载药系统可以改变药物的体内分布特征，具有缓释控释和靶向给药特性，增加药物的稳定性，提高药物的生物利用度，己被用于注射给药、胃肠道给药、粘膜给药、透皮给药等各种给药途径，成为当前国际药学领域研究的前沿和热点[6]。
同时，制备聚电解质复合物纳米粒，受多种物理化学因素的影响，例如电荷强度、反应环境pH值、载体的分子量、浓度、混合体积比等。例如（1）分子量:小分子复合物和聚电解质复合物最主要的区别在于聚电解质复合物中分子之间存在协同相互作用，因此很明显存在一个临界分子量，在此分子量以下大分子之间不可能产生协同相互作用。（2）pH值：介质的pH值是形成聚电解质复合物最重要的反应条件之一，因为H 的活度决定了聚电解质中离子基团的离解度(尤其对于弱聚电解质)和有效电荷密度。当至少有一个组分为弱聚电解质时，pH值能够影响聚电解质复合物的组成和弱聚电解质的转化率。一般只有在一个较窄的pH值范围内，当弱聚电解质离解到最大程度时，两个组分才能形成具有一定化学配比的聚电解质复合物。在这个范围外，弱聚电解质的离解度非常低，只能形成非等化学配比的聚电解质复合物。另外，pH值能影响一些天然高分子的构型，从而会导致这些天然高分子形成的聚电解质复合物的组成发生改变[12]。因此，在制备聚电解质复合物纳米粒的过程中需要针对这些影响因素进行工艺优化和处方筛选，以制备稳定高效的纳米载药系统。
3.天然聚电解质载体材料
3.1 gamma;-聚谷氨酸
gamma;-聚谷氨酸(gamma;-Polyglutamic acid,gamma;-PGA)是迄今发现的少数几个可以利用生物发酵得到的聚合氨基酸之一，是一种由D-或L-谷氨酸通过alpha;-氨基和gamma;-羧基形成gamma;-谷氨酰键聚合而成的阴离子聚合物。gamma;-PGA分子侧链上存在大量的-NH2和-COOH等官能团,通过这些官能团不仅进行多方面结构修饰，而且还可被细胞表面的配体识别,有利于细胞的黏附，进一步提高聚谷氨酸材料的细胞亲和性[8]。Hong等[9]利用gamma;-PGA的羧基与CS的氨基之间的静电相互作用制备了纳米颗粒用于提高叶黄素的溶解性。
