烟碱型乙酰胆碱受体αA的拮抗剂Compound L对非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的治疗作用文献综述

 2022-12-24 14:15:30

开题报告内容:(包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述,不少于2000字)

一. 研究背景

目前,非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是全球肝病的首要原因。在过去20年内许多其他慢性肝病发病率保持稳定甚至下降的情况下,NAFLD的发病率反而呈现指数性增长[1]。NAFLD包括单纯性脂肪变性,非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎。非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH),是单纯性脂肪堆积更进一步的发展。但由于NASH的致病机制尚未阐明,目前还未有完全有效并且作用明确的药物可以用来治疗NASH。因此找到NASH治疗的新靶点,并对相关化合物进行筛选显得尤为重要。

二. 研究内容

NASH在临床上的主要表现为肝细胞的损伤,炎症以及过多的脂肪堆积,其中炎症在整个病程的发展中起到了极大地推动作用。一旦进展到NASH,肝硬化,肝衰竭以及肝细胞癌的风险将会显著增加。

乙酰胆碱受体(AChRs)可以分为两种类型:毒蕈碱型受体和烟碱型受体,两者在全身的神经细胞和非神经细胞中都有表达[2-4]。前者属于G蛋白偶联受体,而后者则是配体门控离子通道蛋白。烟碱型乙酰胆碱受体(nAChRs)是由5个亚单位以不同的组合形式构成的五聚体蛋白,至今已确认了17种nAChRs的亚单位[4-7]。在前期对比NALD模型和NASH模型小鼠的转录组学数据的过程中,我们发现在患有NASH的模型小鼠的肝脏中,烟碱型乙酰胆碱alpha;A被大量过度表达,因此我们推测烟碱型乙酰胆碱受体alpha;A,在NASH的病程发展中很大可能起到了推动作用[8,9]。后通过一系列细胞实验和小鼠的动物实验,我们的推论得到了验证,烟碱型乙酰胆碱受体alpha;A确实有作为NASH治疗靶点的研究价值。

在本课题中,我们经过筛选,最终选择CompoundL作为研究的药物。CompoundL是一种烟碱型乙酰胆碱受体alpha;A的抑制剂,并且目前已经作为一种呼吸中枢兴奋剂被广泛应用于出现呼吸功能障碍患者的临床救治,安全性高相对于其他受体抑制剂更高,也更易获得,实验成本较低。

文献调研和前期的实验结果都明确显示,肝脏中的烟碱型乙酰胆碱受体alpha;A可以促进肝脏的炎症,有成为NASH治疗靶点的可能。因此本课题的中心就在于评价NASH的潜在治疗靶点乙酰胆碱受体alpha;A的抑制剂CompoundL是否能够抑制NASH发展的进程。

三. 实验方法及原理

材料:雄性C57BL/6小鼠(五周);高脂食物;果糖;已灭菌的手术器械;ALT试剂盒(货号:C009-2-1);AST试剂盒(C010-2-1);进行Hamp;E染色所需的相关材料,进行天狼星红染色所需的相关材料

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