开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
研究综述：
慢性髓性白血病（CML）是一种发生在多能造血干细胞上的恶性骨髓增殖性肿瘤，其特点是骨髓中粒系进行恶性克隆衍生，抑制骨髓的正常的造血功能，并在血液中累积。CML约占所有癌症的0.3%，成人白血病的15%，全球年发病率为1.6～2.0／10万。中国CML患者较西方更为年轻化，国内几个地区的流行病学调查显示CML中位发病年龄为45～50岁，而西方国家CML的中位发病年龄为67岁，男性发病率比女性稍高。根据临床意义的性状，CML通常被分为慢性期（Chronic Phase，CP）、加速期（Accelerated Phase，AP）和急变期（Blastic Phase or blast crisis，BP/BC）三期，中位生存时间分别为4～6 年、3～18 个月、3～6 个月，约有90%患者初诊时为慢性期，每年约3%～4%由慢性期进展为急变期。
1960 年，Nowell及Hungerford在美国费城（PhiladelPhia）发现了慢性髓性白血病中一个小于g组的染色体，将其命名为费城染色体（PhiladePhia，Ph）。统计发现约95%的CML患者体内Ph染色体均为阳性，Ph染色体阳性已成为CML的重要诊断指标，《慢性髓性白血病NCCN肿瘤学临床实践指南》提出对Ph染色体阴性或BCR-ABL 融合基因阴性患者需排除CML诊断Ph。Ph染色体是由9 号染色体长臂3 区4 带上的原癌基因abl（abelson protooncogene）和22 号染色体长臂1 区1 带上的断裂点簇集区bcr（break point cluster region）易位产生，即t（9；22）（q34.1；q11.21），该易位形成了BCR-ABL融合基因。BCR-ABL能转录出一种新的mRNA，可编码融合蛋白P210，P210为致癌蛋白，能增高酪氨酸蛋白激酶（protein tyrosine kinase，PTK）的活性，使得细胞中多种蛋白质酪氨酸磷酸化水平发生改变，干扰细胞内多种不同的信号传导途径，使细胞对周围环境失去反应，最终导致细胞增殖，并抑制细胞凋亡，这被证实为慢性髓性白血病发病的始动因素。慢性髓性白血病31个变异位点的提出后，研究证实BCR-ABL融合基因酪氨酸激酶活化的机制主要为激酶结构域的变异。PTK对细胞的增殖和分化起着重要作用，它在分子信号转导中催化ATP上gamma;-磷酸转移到多种底物蛋白酪氨酸残基上，信号转导分子的磷酸化是肿瘤发展的一个重要标志。目前发现的蛋白酪氨酸激酶中多数为致癌RNA病毒的癌基因产物。
酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼为分子靶向治疗CML奠定了基础。甲磺酸伊马替尼是人工合成的bcr- abl酪氨酸激酶特异性抑制剂，单药治疗可使76 % 的初诊患者获得细胞遗传学完全缓解（Ph 染色体消失），对慢性期（CP） 、加速期（AP） 、急变期(（BP） 患者均有效，成为药物治疗CML 的一个里程碑，但是有8 %～30 % 患者对伊马替尼发生原发性和继发性耐药，因此，寻求新的治疗方案至关重要。
博舒替尼（ bosutinib）商品名BOSULIF，由辉瑞公司开发，是一强效Src 和Abl 激酶双重抑制药，既能抑制多种人肿瘤细胞中Src 蛋白的自主磷酸化，具有高效的抗增殖活性，可抑制CML 细胞的增殖和存活，非受体的酪氨酸激酶Src属于高度保守的Scr激酶家族的成员，在多种人类肿瘤，如乳腺癌、肺癌、黑色素癌、腺癌、头颈部癌、卵巢癌、结肠癌细胞中均有高度表达，而且其活性的高低与肿瘤的发展密切相关。临床试验中本品对伊马替尼、达沙替尼和尼罗替尼等已产生耐药的CML 患者也取得了较好的疗效。
博舒替尼对Src 家族激酶和Bcr-Abl的抑制作用强于伊马替尼，临床试验证实对于伊马替尼耐药或不能耐受者，博舒替尼是很好的替代药物，不良反应在可接受范围内。而且初步的临床试验证实博舒替尼对多种肿瘤有效，包括乳腺癌、前列腺癌。随着临床研究的深入，博舒替尼可能表现出更多的抗肿瘤活性，有更广阔的应用。
国内外有关该品种的知识产权等情况：本品在国内尚未上市，经中华人民共和国知识产权局网上查询，博舒替尼在中国的专利主要集中在化合物及衍生物专利、原料药制备方法及中间体专利、药物组合物及制备方法专利、用途专利和增效组合物专利等方面。在博舒替尼原料药开发过程中自行设计，采用的工艺不对他人构成侵权；博舒替尼在中国有化合物专利，目前博舒替尼及片目前处于申报临床阶段，如最终能获得生产批件，在博舒替尼化合物专利到期后上市销售，不会侵犯化合物专利。
研究目的：
优化博舒替尼关键中间体4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈盐酸盐的合成工艺。
