瑞格列奈片的处方工艺研究文献综述

瑞格列奈片的处方工艺研究综述

摘要：瑞格列奈是一款治疗2型糖尿病的药物，口服30分钟内即出现促胰岛素分泌反应。具有起效快、作用时间短、副作用小的特点^[1]。本文主要介绍瑞格列奈片原研制剂的处 方工艺组成以及其在国内仿制情况，并分析对比国内外制剂差异情况，重新开发该品种处方工艺。

瑞格列奈片是由Novo Nordisk A/S开发的非磺酰脲类促胰岛素分泌剂。通过与胰岛beta;细胞膜上的特异性受体结合，促进与受体偶联的ATP敏感性钾通道关闭，抑制钾离子从beta; 细胞外流，细胞膜去极化，钙通道开放，钙离子内流，快速促进胰岛素分泌^[2]。用于饮食控制、减轻体重及运动锻炼不能有效控制高血糖的成人2型糖尿病患者。其开发规格为0.5mg、1.0mg、2.0mg。该品于1997年12月首次在美国上市，1998年11月在英国、德国、丹麦等欧洲国家上市。日本地区的销售和推广授权日本住友制药，于2011年5月在日本上市。2000年1月中国批准原研制剂进口。原研制剂上市情况，见表1。

表1.瑞格列奈片原研上市背景信息

相较于传统的磺酰脲类药物，格列奈类可诱导更快速、幅度更高的胰岛素一相分泌且这一作用是血糖浓度、药物剂量依赖性的，安全性更高。作为格列奈类的代表性药物，瑞格列奈片在上市之初，国内多家企业就已进行仿制，现国内主要仿制企业获批情况见表2。

表2瑞格列奈片国内上市情况

根据IMS统计数据，瑞格列奈在中国国内近几年销售额保持稳定，近五年该品种中国市场中，江苏豪森药业股份有限公司生产的瑞格列奈片（孚来迪）2018年销售额超过3000万美元，超过市场总销售额的20%，为该品种国内第一大仿制企业。

通过查阅相关文献及专利，对比分析仿制药瑞格列奈片（孚来迪）及原研制剂瑞格列奈片（诺和龙）处方工艺异同，其情况如下。

1. 原研制剂（诺和龙）

通过查询原研产品说明书，可知原研产品的处方工艺包括瑞格列奈、微晶纤维素、玉米淀粉、无水磷酸氢钙、聚乙烯吡咯烷酮、葡甲胺、泊洛沙姆、甘油（85%）、波拉克林钾、硬脂酸镁、黄氧化铁^[3]。根据原辅料手册等，分析处方中微晶纤维素、玉米淀粉、无水磷酸氢钙为填充剂，聚乙烯吡咯烷酮为粘合剂，葡甲胺为增溶剂，泊洛沙姆为助溶剂，甘油为增塑剂，波拉克林钾为崩解剂，硬脂酸镁为润滑剂，黄氧化铁为着色剂。

在2004年公布的原研制剂的欧盟公共评估报告（EPAR）SCIENTIFICDISCUSSION中提及原研制剂采用喷雾-干燥制粒、混合、压片工艺，该工艺原料分散性好、制得颗粒粒度较为均匀。

（2）仿制制剂（孚来迪）

通过查询专利CN103027900，可知仿制制剂（孚来迪）的处方主要包括瑞格列奈、微晶纤维素、玉米淀粉、硬脂酸镁、碳酸氢钠、羟丙甲基纤维素。根据原辅料手册分析，处方中微晶纤维素、玉米淀粉为填充剂，羟丙甲基纤维素为粘合剂，碳酸氢钠为稳定剂，硬脂酸镁为润滑剂。

在专利中提及仿制制剂（孚来迪）采用湿法制粒压片工艺。主要步骤包括，将瑞格列奈、淀粉、微晶纤维素、碳酸氢钠按等量递增法混匀，加粘合剂制备软材，过筛。干燥后加入硬脂酸镁，混匀后压片。

通过对已有资料的分析，可明确原研制剂（诺和龙）与仿制制剂（孚来迪）处方工艺存在明显差异。仿制制剂中未采用无水磷酸氢钙、聚乙烯吡咯烷酮、葡甲胺、泊洛沙姆、甘油（85%）、波拉克林钾、黄氧化铁等辅料。原研制剂采用喷雾-干燥制粒技术，而仿制制剂采用湿法制粒、压片工艺。

通过对上市产品实物进行对比，原研制剂为黄色圆形双凸片，直径6.0mm。仿制制剂为白色圆形双凸片，直径5.5mm。两者存在一定差异。

针对仿制制剂（孚来迪）与原研制剂（诺和龙）的差异。为贯彻落实国务院办公厅印发的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》中对仿制药质量和疗效一致性评价工作的相关要求，在仿制制剂瑞格列奈片（孚来迪）处方工艺基础上进一步优化，提升仿制制剂产品内在品质，使其达到与原研产品质量和临床等效。

随着现代社会糖尿病的发病率越来越高，患者出现年轻化的倾向，糖尿病已成为现代疾病的第二杀手。瑞格列奈片将继续在治疗糖尿病领域发挥其重要作用，所以对于其处方和生产工艺的研究仍然具有相当的价值。并且随着瑞格列奈二甲双胍片的开发^[4]，瑞格列奈与其他降糖药联合使用的固定剂量制剂也成为了开发降糖药的新途径。

参考文献：

[1]国家药典委员会.中国药典 2015 年版（一部）[S].北京：化学工业出版社，2015：123.

[2] Bressler R, Johnson DG .Pharmacological regulation of blood glucose levels in non-insulin-dependent diabetes mellitus[J].Arch Intern Med, 1997, 157(8):836-848.

[3]瑞格列奈原研制剂说明书(诺和龙reg;).

[4]杨欣. 瑞格列奈二甲双胍片制备工艺研究[J].中国药师. 2015 ,18 (3) :493-496.

瑞格列奈片的处方工艺研究综述

摘要：瑞格列奈是一款治疗2型糖尿病的药物，口服30分钟内即出现促胰岛素分泌反应。具有起效快、作用时间短、副作用小的特点^[1]。本文主要介绍瑞格列奈片原研制剂的处 方工艺组成以及其在国内仿制情况，并分析对比国内外制剂差异情况，重新开发该品种处方工艺。

瑞格列奈片是由Novo Nordisk A/S开发的非磺酰脲类促胰岛素分泌剂。通过与胰岛beta;细胞膜上的特异性受体结合，促进与受体偶联的ATP敏感性钾通道关闭，抑制钾离子从beta; 细胞外流，细胞膜去极化，钙通道开放，钙离子内流，快速促进胰岛素分泌^[2]。用于饮食控制、减轻体重及运动锻炼不能有效控制高血糖的成人2型糖尿病患者。其开发规格为0.5mg、1.0mg、2.0mg。该品于1997年12月首次在美国上市，1998年11月在英国、德国、丹麦等欧洲国家上市。日本地区的销售和推广授权日本住友制药，于2011年5月在日本上市。2000年1月中国批准原研制剂进口。原研制剂上市情况，见表1。

表1.瑞格列奈片原研上市背景信息