开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、 课题背景
白细胞介素 -1 受体相关激酶 4（IRAK-4）是细胞内丝氨酸 - 苏氨酸激酶 IRAK 家族的成员之一。激酶家族的其他成员还包括IRAK-2、IRAK-M和IRAK-3。当白介素-1受体（IL-1R）或者 Toll 样受体（TLR）与配体结合后，IRAK-4 能够介导信号传导，激活下游炎症因子的表达。TLR 可以接受来自机体与微生物作用或者内源性物质刺激产生的配体信号，以及这些刺激引发的第一波炎症信号和先天免疫反应信号。TLR 在许多疾病中，包括感染和自身炎症性疾病以及人类的许多其他疾病，起着非常重要的作用。像癌症坏死因子 -alpha;（TNF-alpha;）和其他主要的细胞因子一样，白细胞介素 -1（IL-1）是炎症介导通路中的关键因子，能够传播和放大信号。由于 TLR、IL-1R 和其他细胞因子受体介导的信号通路有着相互交联的作用，所以 TLR 和 IL-1R 炎症通路下游的关键信号因子——IRAK-4，在全身炎症反应中作用重大，能够作为治疗各种炎症相关性疾病的一个有效潜在靶点。
临床上IRAK-4 缺乏的特征之一就是个体对细菌感染 的敏感性增加。MyD88 缺少的患者有着相似的临床表现。缺乏 IRAK-4 的患者，外周血单核细胞（PBMC）对 TLR 激动剂不能响应（TLR3 除外）。而且缺乏 IRAK-4 患者的淋巴细胞（B 细胞、T 细胞和 NK 细胞）对 TLR 激动剂也不能响应。另外，患者身上的成纤维细胞对 IL-1beta; 的刺激也没有响应。 用 TLR2、TLR4 或 TLR9 配体刺激 IRAK-4 缺陷或 者激酶敲除（KDKI）的小鼠模型，其体内的细胞因子 表达水平明显降低，证明了包括动脉粥样硬化、类风 湿性关节炎、牛皮癣、系统性红斑狼疮和炎症性肠疾病在内的一系列的疾病都与 MyD88 依赖性的 TLR 有关。因此，有理由相信 IRAK-4 抑制剂在这些疾 病的治疗当中能够取得较好效果。在多种类型白血病中都发现有 MyD88 基因的突变，包括活化 B 细胞样弥漫性大 B 细胞淋 巴瘤（ABC-DLBCL）、慢性淋巴细胞白血病等。IRAK-4 抑制剂和 B 细胞信号封锁的协同效应，能使从 ABC-BLBCL 患者体内分离出细胞的生长能力减弱，并且在小鼠异种移植模型中能够抑制肿瘤的生长。 IRAK-4 在黑色素瘤细胞系中也高水平表达，长春碱和 IRAK-4 抑制剂的联合使用（瘤内注射给药），比两者 单独使用能够产生更好的效果。这些报道都显示出 IRAK-4 抑制剂在对抗癌症方面的潜力。
IRAK 是多区域蛋白，N 端存在一个保守的死亡结构域（dead domain，DD），C 端则存在一个丝 / 苏氨酸富集的中央激酶结构域（central kinase domain，KD）。而 DD 区对于 IRAK 与转接蛋白的相互作用非常重要。另外，IRAK-1、IRAK-3 和 IRAK-M 的 C 端存在一个区域，其能够促使下游与 TNF（肿瘤坏死因子）受体相关因子 6 相互作用。由于在抑制剂的结合口袋处存在一个酪氨酸守门残基（IRAK-4 为 Tyr262），所以从这一点讲 IRAK 家族的结构是独一无二的。另外， 在 IRAK-4 的 KD 区域内，靠近 N 端存在一个及其接近 alpha;DE 循环的溶剂暴露性的谢尔曼（Schellman）回路，为 抑制剂的结合提供了一条狭窄的裂缝。这种结构在其他 激酶中是不存在的。上述 2 种独特的特征，为 IRAK-4 选择性抑制剂的设计提供了依据，并具有非常好的前景。
- 研究的内容和解决的问题
- 化合物对 IRAK-4 的抑制活性低
- 化合物对 IRAK-4 的选择性不高
- 化合物在体内没有良好的生物利用度
- 化合物需要一定的溶解度和耐受性
- 化合物的副作用要尽可能的小
- IRAK-4抑制剂的构效关系以及药效基团
- IRAK-4抑制剂的的成药性
- 现存小分子 IRK-4 抑制剂主要可分为苯并咪唑类、 酰胺类、 氨基吡类、 嘧啶环类和其他一些杂环类。
- 研究手段及方法
- 计算机辅助药物筛选技术
- 构建模型
- 高通量筛选技术
- 分离提纯
- 核磁共振
- 查阅文献
- 工作计划
2月18日—3月17日：完成文献查阅、开题报告等前期工作。
3月18日—5月10日：完成化合物设计及合成等工作。
5月11日—5月20日：完成毕业论文的撰写工作。
5月21日—5月31日：完成毕业论文的评阅与修改工作。
6月01日—答辩前：完成毕业论文的校对等工作。
