MNK激酶抑制剂的设计与合成文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

1. 拟研究的问题

本课题组长期从事抗肿瘤药物的研究，因此在这一领域具有良好的经验积累和研究基础。本课题是前期研究工作的继续，旨在开发新型、高效、高选择性的MNK小分子抑制剂。

1. 采用的研究手段

运用合理药物设计原理进行结构修饰和改造

Scheme 1 Reagents and conditions: (a) 三光气, THF, rt, N₂, 12 h; (b) hydrazine, C₂H₅OH, 78 ^°C, 2 h; (c) 亚硝酸钠, 1 M HCl, C₂H₅OH/THF, 0 ^°C to 78 ^°C, 8 h; (d) 碘甲烷, Cs₂CO₃, DMF, N₂, 80 ^°C, 8 h; (e) 醋酸钯, BINAP, Cs₂CO₃, toluene, N₂, 100 ^°C, 12 h; (f) KOH, 乙二胺, THF/C₂H₅OH/H₂O, r.t. 24 h;

1. 文献综述

有丝分裂原激活的蛋白激酶作用激酶(MNK)，属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，其对真核细胞翻译起始因子4E( eIF4E) 209位丝氨酸的磷酸化作用与肿瘤相关的mRNA的翻译起始过程密切相关，在肿瘤的发生、发展、转移及耐药性形成等过程中具有重要作用。MNK激酶具有两种不同的亚型（MNK1和MNK2），能够被RAS和p38/MAPK信号传导途径激活并参与蛋白质翻译的调节，在人类恶性肿瘤的发育中起关键作用^[1]，因此MNK 有望成为下一代肿瘤靶向治疗的新靶标。

蛋白质的翻译过程在基因表达的调控中发挥着重要作用，其功能异常调节与细胞的异常增殖、存活、血管生成、免疫反应改变等密切相关。翻译过程受细胞信号传导通路的严格调控，激酶通常参与癌症细胞信号转导途径活性的改变。人类 MNK 蛋白由 MKNK1 和 MKNK2 两组基因编码，每组基因再通过选择性剪切作用分别翻译成2种亚型: MNK1a、MNK1b 和 MNK2a、MNK2b。其中 MNK1a 和 MNK2a 为两个较长链，而MNK1b和MNK2b为较短链^[2]。MNK1/2在结构上的主要差别在于C端，MNK1a 和 MNK2a 在C端含有一个MAPK结构域，负责接受上游ERK及p38的激活作用，而在另外两种亚型中该结构域缺失，不能被上游激酶磷酸化激活，具有不同的基础活性^[3]。MNK1a 的 C 端含有一个细胞核转出信号序列，使得该亚型可以更广泛地分布在细胞质中，而其他3种亚型多数都存在于细胞核中。

MNK1 / 2的最主要的底物是真核翻译起始因子4E（eIF4E），通过MNK的N端eIF4G结合域，MNK1 /2可以结合到eIF4G上，继而磷酸化eIF4E 209位的丝氨酸，促进相关蛋白的翻译过程，从而调控一系列相关的细胞反应。eIF4E活性与eIF4F起始复合物中的其他成分具有相关性，该复合物包括骨架蛋白eIF4G和解旋酶eIF4A。eIF4B能够进一步增强eIF4A解旋酶活性，特别是与mRNA的帽子结构相关。 Cap依赖性翻译也受MTORC1介导的4E-BP1磷酸化的严格控制，4E-BP1是一种阻止eIF4E与骨架蛋白eIF4G结合的蛋白^[4]。进一步研究发现，MNK2能够负调节eIF4G和P70S6K的磷酸化，而与其激酶活性无关^[5]。除了通过调节eIF4E产生的翻译效应之外，至今还报道了几种其他MNK底物：SPRY2，HNRNPA1，PSF和CPLA2。MNK信号传导途径在多个方向都具有分支，并且MNK通过对eIF4E的磷酸化作用调控相关蛋白的翻译过程，这些蛋白在肿瘤细胞促存活、抗凋亡、促转移和耐药性机制中发挥着重要作用。

eIF4E表达的上调能够加快恶性肿瘤的形成，并且是许多实体瘤和血液恶性肿瘤的共同特征^[6]。eIF4E的209位丝氨酸磷酸化会促进肿瘤的发生与发展，而MNK1/2是唯一负责该磷酸化的激酶。p-eIF4E和MNK的不同异构体的表达上调与肿瘤的预后不良也存在着相关性。此外，MNKs对eIF4E的磷酸化会促进几种促癌原性蛋白，即MCL-1FGF2，c-Myc，VEGF，MMP3，CCL2，BIRC2，cyclin D1，cyclin D3和ODC的表达。总体而言，许多证据表明靶向MNK-eIF4E通路可以作为肿瘤治疗中可行的策略，特别是在PTEN丢失，c-Myc-和Ras介导转化的基因型中。

综上所述，MNK主要负责真核细胞翻译过程的调节，所以开发安全有效的MNK小分子抑制剂具有良好的前景。除了这些肿瘤适应症之外，MNK - eIF4E通路在治疗自身免疫性和炎症性疾病方面也具有很高的潜力^[7]。据报道，TNFalpha;和其他促炎细胞因子的调节至少部分是MNK依赖性的，并且MNK参与I型和II型干扰素的应答。最近已有研究表明，MNK敲除的小鼠能够免于高脂饮食的不利影响，例如葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗。这些发现意味着靶向MNK也可以被认为是治疗慢性代谢性疾病的有效途径。绝大多数MNK1 / 2抑制剂被归类为I型，即ATP的竞争性分子，但是也有新方法被提出，例如靶向ATP结合位点中的变构口袋^[8]。