开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、选题的背景和意义
目前全球抑郁症患者人数超过3.22亿，约占世界总人口的4.4%。虽然近年来人类对抑郁症的研究始终保持着极高的热情，但患抑郁症的人数仍在不断增加，已经超过了全球人口增长的速度。抑郁症成为了心血管疾病之后影响人类健康的第二大疾病。人类对抑郁症的研究已有数十年之久，但其发病机制尚未彻底阐明。临床上使用的抗抑郁药效果不佳且易复发，药物滞留现象明显，不良反应多。因此需要找到更合适的治疗药物，同时对抑郁症的发病机制进行不断地探索和研究以寻找具有针对性的药物。这对于人类特别是青少年和老年人等抑郁症高发群体（约10%）的身心健康具有重大意义。
二、目的和方法
目的：研究特异性敲减海马星形胶质细胞CysLT1R能否改善CMS抑郁样小鼠的神经再生。
方法：构建星形胶质细胞特异性表达CysLT1R-shRNA序列的腺相关病毒载体
（AAV-GFAPpro-CysLT1R-shRNA-EGFP），采用脑立体定位微注射技术将其注入小鼠双侧海马齿状回（1mu;l/site），以敲减此脑区星形胶质细胞CysLT1R。采用慢性不可预知温和应激（Chronic mild stress，CMS）建立小鼠慢性抑郁样模型。采用蛋白印迹检测蛋白原转化酶PCSK7及脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）蛋白的表达水平，采用免疫荧光技术检测海马齿状回神经再生情况。
- 综述
抑郁症（Depression）是一种常见的多病因疾病，严重降低患者的社会功能及生活质量，影响着超过3亿5千万人的健康和生活，给社会造成繁重的负担[1，2]。抑郁症的核心症状是持续的快感缺乏, 还包括有注意力不集中、失眠、强烈的负罪感和自杀念头等。抑郁症的生物学因素变化包括脑内神经递质失衡、谷氨酸突触传递受损、神经炎症产生、神经再生受损等[3，4]。目前临床抗抑郁药主要包括单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、选择性5-HT重摄取抑制剂(SSRIs)、5-HT 和 NA 重 摄取 抑 制 剂 (SNRIs)[5,6]，然而治疗效果不佳且副作用较大，因此，在了解病理生理机制的基础上开发新的靶点是新型抗抑郁药物研究的迫切需求。20世纪中叶的一项观察表明，降压药物利血平可减少单胺递质，引发抑郁症，引起了人们对单胺类神经递质（5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺）在抑郁症中潜在作用的关注，科学家首次提出神经递质假说，为抑郁症的理论基础和一线治疗打开了大门[7]。至今为止，虽然大多数关于神经递质假说的作用机制仍未被证明，但一些抗抑郁药药理作用与提高脑内神经递质有关。
除经典的多巴胺能神经递质系统外，近来人们开始关注谷氨酸能突触传递与抑郁症之间的联系[8,9]。谷氨酸是中枢神经系统最重要的兴奋性神经递质，在星形胶质细胞GLT-1及 GS等蛋白的作用下，实现神经元和胶质细胞之间的“谷氨酸-谷氨酰胺循环”[10]。大量研究表明谷氨酸能神经传递直接或间接参与情绪障碍的病理过程，重度抑郁症患者脑脊液和脑组织中谷氨酸水平升高，并且抗抑郁治疗能够降低患者血浆谷氨酸水平，增强谷氨酸能突触传递功能[11]。
大量研究表明，细胞因子介导的中枢炎症反应与抑郁症的产生与发展存在密切联系。处于生理状态的免疫细胞和蛋白质参与免疫和组织修复过程，在传染病、创伤、局部缺血、脑瘤和自身免疫性疾病期间维持神经免疫稳态[12]。当它们过表达时则会导致促炎性细胞因子（例如TNF-alpha;，IL-1beta;）和神经毒性物质（例如活性氧，一氧化氮）的增加，从而打破稳态，导致神经元损伤，产生神经炎症级联反应。其中，星形胶质细胞是受损中枢神经系统中先天性和适应性免疫反应的重要调节因子，在神经系统中十分重要，具有多种生理功能：参与神经递质的摄取和释放、修复神经系统损伤、为神经元提供营养物和能源物质等。星形胶质细胞激活可能会加剧炎症反应和组织损伤[13]。 此外，抗抑郁药能够促进成年海马神经再生，增加海马中调控神经再生的生长因子的表达。BDNF属于神经营养因子家族，其成熟体mBDNF与TrkB受体具有高亲和力，使受体二聚化和磷酸化，激活信号传导，最终促进神经再生和突触重建，是机体在发育和成年过程中维持神经环路功能稳定的关键因素[14,15]。数据表明，抑郁症患者的血清BDNF水平降低，且与抑郁症严重程度呈负相关，而抗抑郁药治疗可恢复血清BDNF的基础水平[16]。近期研究表明，BDNF-TrkB信号的异常表达与术后抑郁症的发病有关。氯胺酮的快速抗抑郁作用与增强BDNF-TrkB信号通路有关[17]。
