开题报告内容:(包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述,不少于2000字)
1 课题研究背景
1.1 背景概述
新药研发的基本流程包括药物作用靶点(target)以及生物标记(biomarker)的选择与确认、先导化合物(lead compound)的确定、构效关系的研究与活性化合物的筛选、候选药物(candidate)的选定。从广无边际的化合物海洋中寻找到对于某个靶标具有显著生物活性的先导化合物,无疑是新药研发过程中无比重要的一环。
药物发现有许多途径,如随机发现、从天然产物的活性成分中发现、以现有药物作为先导化合物发现、以内源性活性化合物发现、从药物的代谢产物中发现等。这些都是药物发现的经典方法,通过这些途径发现了很多广为人知的药物,如随机发现的青霉素、从天然产物中提纯得到的青蒿素、以组胺为先导化合物设计的抗组胺药物西咪替丁等。随着科学家们对于这些领域的研究逐渐深入,通过这些传统途径开发新药的效率已经难以满足现代社会的需求。随着长期药物研究经验的积累以及分子生物学、分子病理学、分子药理学等学科的发展并配合组合化学技术、灵敏的检测技术、微电子技术、自动化技术和计算机技术等,形成了药物发现过程的新方法,即高通量筛选(High throughput screening ,HTS),又称为大规模群集式筛选。高通量筛选极大的减少了供试化合物和试剂的用量 (最低用量为 10-12 L),降低药物筛选的成本,实现了每日筛选10万化合物的目标,成为新药发现的强大武器。
而糖类化合物,在早期仅仅被当做人体必需的一种营养素,随着科学技术的发展,科学家们才发现它们其实在生物体内扮演着许多重要的角色。对于糖类化合物的研究远远滞后于另两类生物大分子——核酸和蛋白质。近几年来有关于糖化学的高水平研究层出不穷,重磅的糖类药物(如抗AD药GV-971),也已经产生。糖类药物的开发具有令人振奋的前景,等待着科学家们去探索。
高通量筛选利用已有的化合物进行的随机筛选,因此通过高通量药物筛选发现先导化 合物(leading compounds)的过程中,使用化合物库的数量及其质量对先导化合物发现的成功率起着至关重要的作用。化合物样品的数量是指不同样品的数量,而化合物样品的质量主要由化合物结构的多样性决定。为了提高化合物库的质量,丰富化合物结构多样性,有必要统计整理糖类化合物,建立一个糖化合物库,进一步推动高通量筛选化合物库的完备以及促进糖类药物的发展。
1.2 项目发展
高通量筛选是分子生物学、分子病理学、分子药理学、微电子技术等新兴学科的融会贯通,毫无疑问,高通量筛选的概念还很年轻。PubMed中的第一篇题为“高通量筛选”的论文于1991年发表。直到1997年,一年才发表10篇此类论文。而促进该领域设备制造的微孔板标准在1999年中期发布。
与此同时,高通量筛选又是一个高速发展的技术。在Medline数据库对近10年来以“高通量筛选”为主题的文献进行检索发现,这一领域每年的研究热度一直很高,并且呈现逐渐上升的趋势,最近三年每一年的相关文献数量都超过3000。
