肝纤维化药物研发与机制探索文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一 、研究背景及意义

肝纤维化是一种由肝炎演变而来的，极难逆转或治愈的肝脏慢性衰竭疾病。肝纤维化的一般过程是局部组织炎症和损伤等激活肝星形细胞，后者在Kupffer细胞和组织微环境等的共同调控下分泌不溶性蛋白，进而造成肝实质的“硬化”。

肝纤维化的主要成因是由非酒精性脂肪性肝炎（NAFLD）恶化和演变而来。目前，我国约有1.6亿非酒精性脂肪性肝炎患者，其中有40%左右会演变成为不同程度的肝纤维化；而肝纤维化又易进一步演变成肝硬化，肝衰竭和肝细胞癌等临床预后较差的疾病。肝纤维化尚无权威机构批准的治疗药物，临床治疗方案多以支持治疗和肝移植为主；前者无法逆转和治愈肝纤维化，后者存在供体不足，治疗风险高等问题。因此，筛选和开发肝纤维化治疗药物具有重大实际意义。

毛喉素（Forskolin）是一种提取自唇形科植物毛喉翘蕊苏（Coleus forskohlii ）的小分子生物活性物质，据文献报道其是一种高效低毒的腺苷酸环化酶III（AC-III）激动剂，具有降压，抗血栓，平喘等药理作用。实验室前期研究还表明，毛喉素对降低肝脏游离脂肪酸（FAA）水平有一定作用。

二 、创新性

• • 找到可能的肝纤维化有效化学治疗药物，解决临床难题。
  • 探究毛喉素是否可以与目前一线保肝用药联合治疗，协同增效。
  • 对毛喉素抗纤维化作用可能的机制进行探究，寻找药物作用靶点，为肝纤维化新药开发提供依据。

三 、拟解决的科学问题

• • 研究毛喉素对四氯化碳诱导的肝纤维化动物模型是否有具有抑制作用。
  • 研究毛喉素对四氯化碳诱导的肝纤维化动物模型是否具有肝功能作用。
  • 探究毛喉素抑制和逆转肝纤维化可能的作用机制。

四 、实验方案

1. 四氯化碳诱导的肝纤维化小鼠模型建立及药效评价

动物品系： C-57BL/6雄性小鼠，6-8周龄，体重18-20g，每组12只。

分组：对照组，模型组，毛喉素低剂量组，毛喉素高剂量组，奥贝胆酸（阳性药）组，据报道，奥贝胆酸已经入胆汁瘀积型肝纤维化三期临床试验，在动物模型上具有显著改善效果，因而将其作为阳性药。