-
- 制药用水概述
各类药物的生产中，水是使用范围广、实际用量大的一类物料，它既是生产工艺中的一种辅料，又用于各类设备的清洗维护，同时也是许多仪器运行所需的基底环境。我国药典从2000年版开始，依据使用范围与杂质含量将制药用水划分为饮用水、纯化水、注射用水、灭菌注射用水四个等级，对于每一级用水都规定了各自的检测项目和杂质限度。药品生产质量管理规范中也对制药用水的制备、处理、输送系统等做出了明文规定，其中第一百条明确要求：“应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。” 因此，制药企业必须把控好生产中任何一个环节的用水质量，对各生产工序的工艺用水以及检测用水的水质定期展开监测。
1.2 制药用水质量标准
《中国药典》2010版在纯化水的水质标准中新增了“电导率”与“总有机碳”两项检测项目，“电导率”一项代替了97版中的“氯化物、硫酸盐、钙盐与二氧化碳”四项检测项目，同时新增的“总有机碳”检查项作为原来的“易氧化物”项的可替换选择，与后者并列共存（两项选做一项）。两项新增的检测项所规定的检测手段都应用了更前沿的技术，都区别于原先耗时冗长、鲁棒性低的化学法，大大简化了检测过程并提高了方法的可靠性和重现性。新技术的应用往往也意味着方法灵敏度的提升，也对检测对象的质量提出了更高的要求。其中，中国药典对总有机碳含量的限度要求与美国药典一致，均要求不超过0.50mg/L；但中国药典对电导率的要求低于美国药典，若以25℃为标准，中国药典对纯化水的电导率规定限度为5.1mu;S/cm，而美国药典对所有制药用水的电导率规定限度一律为1.3mu;S/cm，相当于中国药典对注射用水以上级别的水资源电导率要求。美国药典设定的电导率标准是基于电导率的极限测试，即以较高的标准对待所有级别的水资源。美国药典对纯化水没有单独设立酸碱度等其他检测项目，正是因为能通过电导率检测的水质其氢离子浓度也必然能够达到酸碱度限度的要求。中国药典基于中国的医药行业发展现状，将纯化水的电导率限度标准适度放宽，但依旧维持在高要求的标准线之上，是以实际情况出发的合理举措。
此外，在纯化水的微生物限度检测方法方面，2015年版之前的中国药典规定使用玫瑰红钠琼脂培养基与营养琼脂培养基，汇总两组的结果再加以分析处理，2015版将其修订为使用低营养的R2A琼脂培养基，与欧洲药典一致，大大简化了原来的繁琐过程，并且提高了微生物的检出率。
本课题通过对某生物制药CDMO企业的生产用水及实验室用水的电导率、总有机碳含量和微生物限度三项指标进行定期监测与趋势分析，旨在提供真实、可靠、有效的真实数据，为制药用水质量控制方案的验证和优化提供依据与基础。
2.1 实验方法
本课题取某生物制药企业质量控制实验室的纯化水作为研究对象，检测周期为2020年10月至2021年3月共27周，对纯化水系统进行系统确认，共分为三阶段：10月至11月6日为P1和P2阶段，每工作日取样检测，持续20个工作日；11月10日之后为 P3阶段，以2周1次的频率进行取样；取样点包括制备总出水口、总送水口AB、换热器后水口AB、总回水口AB共七个。以《中华人民共和国药典》2020版二部凡例956“纯化水检查”规定作为依据，选取电导率、总有机碳、微生物限度三项质量指标对水样进行检测。
2.2 电导率
按照《中华人民共和国药典》2020版四部通则0681 “制药用水电导率测定法”，使用离线电导率仪的非温度补偿模式测定水样的电导率，实际测定温度处于19.0~22.0℃区间内，采用内插法计算得到实际测定温度下的对应限度值。
每次使用电导率仪前，应先对仪器进行方法确认。本次课题使用84mu;S/cm电导率标准液对电导率仪进行确认，测得值应属于84mu;S/cmplusmn;0.05%的区间。若不属于该范围，则使用同批次电导率标准液进行第二次方法确认；若依旧未能通过要求，则按照电导率仪用户手册的指示进行仪器校准：选择校准模式，将电极浸入84mu;S/cm电导率标准液，等待仪器完成测定，确认测得的电极常数是否处于仪器电极初始电极常数的plusmn;2%的范围内，如超出范围，则应重复以上步骤或更换标准溶液，直至测定结果符合要求为止。
