开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
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热休克蛋白90(90 k Da heat shock protein,Hsp90)是普遍存在于原核和真核细胞中的一种必不可少且高度保守的分子伴侣,通过与细胞内多种客户蛋白形成复合体,协助这些客户蛋白在细胞内转运、跨膜,参与蛋白质的折叠、伸展及多聚复合体的组装,从而起到维持细胞内蛋白质稳定的作用。(1) Hsp90的客户蛋白中有许多臭名昭著的致癌蛋白质，包括酪氨酸激酶受体（EGFR, HER2, SRC, MEK）、信号转导蛋白(BCR-ABL, ALK, BRAF, AKT)、 细胞周期素依赖性蛋白(CDK4, CDK6, Cyclin D)等。研究证实,Hsp90在多种癌症细胞中表达水平均明显上升。Hsp90可以通过帮助其下游多种致癌客户蛋白的折叠、装配和成熟,促进癌细胞的生存和侵袭,并在癌症细胞面对体内外许多不利环境因素(如放、化疗)时起到保护作用。 (2)
以往研究表明，肿瘤细胞可以避开单一位点转而激活其他的信号通路从而产生耐药性，因此仅针对某种信号蛋白并不一定能完全抑制肿瘤的增殖，这也成为目前肿瘤治疗研究中的一大瓶颈。(3)在此情况下，开发可以同时阻断肿瘤发生、发展过程中所依赖的多条通路的方法成为当前药学研究的热点。Hsp90抑制剂可以同时阻断多条信号通路，对肿瘤细胞起到多重杀伤的作用。因此，针对Hsp90抑制剂的研究有望在癌症治疗领域实现抑制肿瘤多靶点研究从而解决抗肿瘤药物的耐药性难题。(4)
Hsp90有四个亚型结构：细胞质中的Hsp90alpha;和Hsp90beta;，内质网中的Grp94和线粒体中的TRAP1。已有生物学研究表明，所有HSP90亚型都是由两个相同单体形成的同型二聚体。每个单体具有三个不同的功能结构域，分别为N-端（ATP-结合区）、中间区（ATP-水解调节区）和C-端（二聚体化区）。1）N-末端含有ATP结合位点，能够水解ATP为客户蛋白质成熟提供必需的能量。2）C末端二聚化结构域含有一个保守的五肽序列（MEEVD），它是一组特定的包含三角形四肽（TPR）重复结构域的辅助伴侣蛋白的主要结合位点。这些辅助蛋白帮助客户蛋白进入HSP90循环。除此外也含有ATP结合位点。3）中间结构域可以结合客户蛋白和辅助伴侣蛋白。(5)Hsp90主要依赖ATP水解循环发挥生物学功能。没有结合ATP时，处于开启构象的Hsp90的两个N-端分开以捕获客户蛋白。在与ATP结合后，Hsp90的口袋盖子关闭，N-端相互靠近，形成紧密的环形二聚体，使构象处于闭合状态。而后ATP水解为ADP离去，使Hsp90回复到开启构象。(6)
按照结合位点的不同Hsp90抑制剂可大体分为N-端抑制剂、C-端抑制剂以及结合位点未明确的抑制剂。(7)近年来针对Hsp90的药物开发主要集中在N-端抑制剂，主要有格尔德霉素（Geldanamycin,GA）及其衍生物(7)，根赤壳菌素（Radicicol,RD）及其衍生物，吡唑、异恶唑、苯异恶唑衍生物以及以嘌呤结构为基础的衍生物等。随着众多Hsp90 N-断抑制剂分子进入临床研究，一些分子所存在的毒副作用也在临床试验中被发现，如眼毒性、胃肠道副作用等。另据报道，Hsp90N-端抑制剂在发挥功能的同时会引起肿瘤细胞的热休克反应，诱发肿瘤细胞的自我保护，导致N-端抑制剂的临床效果大大降低。
为了克服Hsp90N-端抑制剂存在的不足，探索新作用机制的Hsp90抑制剂分子成为众多研究者的工作方向，其中就包括C-端抑制剂的开拓。近来新型Hsp90 C-端抑制剂相继出现，不仅都表现出很好的抗肿瘤效果，还不会引起热休克反应，这成了陷入Hsp90 N-端抑制剂研发困境中的研究人员的福音。为了发掘Hsp90C-端抑制剂在肿瘤治疗领域的潜在应用价值，本课题组开展了热休克蛋白Hsp90 C-端抑制剂的设计、合成和生物活性评价的研究工作，致力于发现结构新型的Hsp90 C-端抑制剂。(8)
已知的Hsp90 C-端抑制剂主要有：新生霉素（Novobiocin）、香豆素A1（coumermycin A1）及其衍生物、顺铂（cisplatin）、没食子酸酯（EGCG）和Derrubone。
1）新生霉素能够结合Hsp90 C-末端区域的二级结合位点，阻断Hsp90的二聚化，诱导Hsp90客户蛋白如ErbB2、突变p53、Raf-1的降解。
新生霉素
