随着人们生活水平的提高，经济的日益的增长，高血压是我国发病率、致残率以及致死率最高的慢性非传染性疾病[1]，据2010年中国心血管疾病年度报告，成人高血压患病率部分省市达到25%，全国患病人数约有2亿，即每6个人中就有1人是高血压患者[2]。血压升高除了对器官功能的损害之外，对机体代谢也会造成复杂且广泛的影响，高血压发生与发展过程与多个生理病理过程紧密相联，主要有炎症反应、氧化应激、内皮功能以及神经激素的调节，它们是高血压病对机体产生广泛危害的主要原因[3]。
高血压患者和高血压动物模型都存在血管内皮功能减退,内皮功能的减退又加速了高血压靶器官的损害，血管内皮功能是内皮一高血压一心血管事件链的始动因子和载体，血管内皮功能不全可表现为血管舒缩失衡,血管内皮细胞分泌的活性物质改变,内皮结构损伤,血管重构等方面[4]。，NO是一种小分子血管活性物质,在血管内皮中由内皮一氧化氮合酶eNOS催化L一精氨酸而生成,并向血管中膜的平滑肌细胞迅速弥散,激活鸟苷酸环化酶,影响Na-Ca交换,使平滑肌松弛，被认为是维持血管结构和功能的主要因子[5]。 , 非对称性二甲基精氨酸ADMA是内源性一氧化氮合酶(NOS)的抑制剂，可以竞争性抑制其活性,减少NO生成。ADMA水平的增高与多种病理状况下血管内皮功能不全有显著的相关性,可作为一个新的内皮功能不全预测因子，通过降低ADMA从而改善血管内皮功能为心血管疾病防治提供了新途径。还有研究发现，脂代谢的异常，可促进血管内皮斑块的生成，提高ADMA水平[6]。
药物的简介
奈必洛尔[7]是第三代beta;受体阻断剂，可以选择性抑制beta;受体而降低血压。近年来研究表明，奈必洛尔对心血管内皮功能改善有良好作用，这种作用机制主要是其促进NO释放（抑制eNOS偶联），从而保护心血管、防止血管斑块形成。奈必洛尔具有独特的药理作用[8]: 1、选择性阻断beta;l肾上腺素受体。2、调节血管张力,引起血管生理性舒张3、保护心肌细胞免受单电子氧损伤作用,且所需浓度比其他beta;受体阻断剂更低。Meta分析表明,与其它降压药,如钙通道阻断剂,血管紧张素受体阻断剂相比,奈必洛尔5mg有相似或更好的降压效果,且长期服用耐受性低[9]。奈必洛尔具有独特的扩血管作用,是它区别于其他beta;受体阻断剂的一个显著优点。奈比洛尔发挥beta;受体阻断作用时不会引起血管收缩,发挥扩血管作用时不会引起反射性心率加快。奈必洛尔能舒张血管,同时降低动、静脉阻力,但阿替洛尔,美托洛尔等其他beta;受体阻断剂则没有这些功能[10]。目前认为，由于奈比洛尔的血管扩张作用可被一氧化氮合酶(NOS)抑制剂所抑制，故其对血管的舒张主要是通过促进血管内皮生成一氧化氮(NO)实现的。但是,奈比洛尔刺激NO释放的具体信号转导途径并不清楚。
实验设计
原发高血压大鼠的高血压发病原因与人类相近（遗传因素），是临床前研究的理想动物模型[11]。
首先，6周龄自发性高血压大鼠(SHR)及同源正常血压大鼠Wistar-Kyoto(WKY)适应性饲养l周后,大鼠随机分成3组：（1）WKY对照组 （2） SHR 疾病组（3）SHR Nebivolol：
分别于实验前，实验开始后每周进行大鼠眼眶从采血，4000r/min离心15min，分离血浆，并分成若干份，用于标记物测定。样品于-80℃保存待分析。给药时，奈比洛尔溶于CMC-Na灌胃,对照组给予等体积蒸馏水灌胃[12]。
动物饲养至12周血压心率等指标已达到平台期，此时给予高低两个剂量的奈必洛尔连续给药四周，在第一天和最后一天采集相应时间点的血浆样品，完成奈必洛尔在大鼠体内的多剂量药动学模型[13]。
奈必洛尔在大鼠体内的多剂量药动学模型的建分别于实验前，实验开始后每周进行大鼠眼眶从采血，4000r/min离心15min，分离血浆，并分成若干份，用于标记物测定。样品于-80℃保存待分析。给药时，奈比洛尔溶于CMC-Na灌胃,对照组给予等体积蒸馏水灌胃[14]。
