伊曲茶碱片溶出度方法学研究文献综述

 2023-01-07 01:01

研究背景及文献综述

伊曲茶碱是腺苷A2A受体拮抗剂药物,通过在纹状体以及苍白球上阻断该受体从而对于治疗帕金森氏病有一定疗效。伊曲茶碱对于人类重组腺苷A2A受体显示出很高的亲和性,对于人类重组腺苷A1、A3受体的亲和性很低。

伊曲茶碱(istradefylline,KW6002)作为一种新型选择性A2A受体拮抗剂,由日本协和发酵株式会社研发,于2013年3月在日本上市,商品名为ノウリアスト(NOURIAST),其规格为20mg,用于改善接受含有左旋多巴药物的帕金森患者中的疗效减退现象,2013年已向FDA提交申请。该品种在中国还未上市。

伊曲茶碱详细信息

通用名:

伊曲茶碱

中文化学名:

(E)-8-(3,4-二甲氧基苯乙烯)-1,3-二乙基-7-甲基3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮

英文化学名:

(E)-8-(3,4-Dimethoxystyryl)-1,3-diethyl-7-methyl-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione

日文化学名:

イストラデフィリン

化学结构式:

分子量:

384.43

分子式:

C20H24N4O4

CAS号:

155270-99-8

固体制剂口服给药后,药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透,因此,药物的体内溶出和溶解对吸收有重要影响。

体外溶出度试验常用于指导药物制剂的研发,评价制剂批间、批内质量的一致性,以及评价药品处方工艺变更前后质量和疗效一致性等,通常采用多条溶出曲线测定药物的溶出行为,相对体内试验具有更高的灵敏度和更强的区分能力,可更好地反映制剂质量的特点,本次口服固体制剂仿制药质量一致性评价主要采用比较体外多条溶出曲线相似性这一技术手段进行。

尽管仿制制剂和参比制剂的溶出曲线相似并不意味着两者一定具有生物等效,但该法可降低两者出现临床差异风险。

研究内容和拟解决的主要问题

溶出试验方法的建立:比较伊曲茶碱片仿制制剂与上市对照药溶出曲线时,建立能客观反映制剂特点、具有适度的灵敏度和区分力度方法,参考有关文献,并充分考虑药物的pH-溶解度曲线及pKa等理化特性,考察溶出装置、溶出介质、搅拌速率和取样间隔等溶出试验条件,确定适宜的试验条件。

实验方案及研究手段

一.对照品信息

上市对照药商品名: ノウリアスト(NOURIAST)

上市对照药来源:日本协和发酵工业株式会社

上市对照药规格:20mg

上市对照药批号:012CBF

上市对照药失效日期: 2015年6月

本品主成分为: 伊曲茶碱

结构式:

分子式:C20H24N4O4

分子量:384.43

CAS号:155270-99-8

对照品来源:南京恒道医药科技有限公司

对照品批号:YQ-STD02

对照品纯度:99.48%

二.仪器设备

岛津AUW120D型电子分析天平、Sartorius BSA224S型电子天平、Sartorius PB-10型pH计、普析通用TU-1810紫外-可见分光光度计、ZRS-6G智能溶出试验仪等。

三.溶出度方法学研究

方法:中国药典2010年版二部附录ⅩC溶出度测定法、CDE发布的多种技术指导原则及电子刊物。

1.溶出度方法的选择

伊曲茶碱片国内尚未上市,国外未检索到有关溶出度标准,原研说明书中提到本品采用桨法进行操作。因此我们采用上市片与自制片,根据溶出度相关要求,结合溶出度测定情况,采用桨法(中国药典2010年版二部附录ⅩC溶出度测定法第二法)。

2.溶出度测定方法的选择

溶出度测定常选择紫外-可见分光光度法或高效液相色谱法进行检测。紫外-可见分光度法有以下几个主要特点:(1)灵敏度高,选择性好;(2)无需样品分离装置;(3)准确度高;(4)适用浓度范围广(5)分析成本低、操作简单、快速(6)应用范围广。高效液相色谱法有四高一广的特点:高压、高速、高效、高灵敏度、应用范围广;此外高效液相色谱还有色谱柱可反复使用、样品不被破坏、易回收等优点,但也有缺点:柱外效应。在从进样到检测器之间,除了柱子以外的任何死空间(进样器、柱接头、连接管和检测池等)中,如果流动相流型有变化,被分离物质任何扩散和滞留都会显著地导致色谱峰的加宽,柱效率降低。

3.溶出介质的筛选

根据本品原料的理化性质及溶出介质选择的通用依据,本研究将考察对照药在水、0.1mol/L盐酸溶液、pH6.8磷酸盐缓冲液、pH4.5醋酸盐缓冲液中的溶出曲线。

溶出介质配制方法:

0.1mol/L盐酸溶液配制方法:取盐酸9ml,加水稀释至1L,摇匀即得。

pH6.8磷酸盐缓冲液配制方法:称取十二水合磷酸氢二钠8.864g和二水合物磷酸二氢钠3.979g,加水适量溶解后稀释至1L,即得。

pH4.5醋酸盐缓冲液配制方法:2mol/L醋酸14ml和醋酸钠2.99g,加水适量溶解,稀释至1L,即得。

实习时间安排如下:

2015年2月20日-2015年3月5日 查找相关资料

2015年3月5日-2015年5月15日 确定实验方案并着手实施

2015年5月15日-2015年5月31日 论文书写

主要参考文献:

[1]王晓辉. 药物溶出度的测定方法及其进展[J]. 天津药学,2006,02:68-71.

[2]黄丽萍. 国家药品标准溶出度释放度测定方法研究[D].广州中医药大学,2014.

[3]郝玲花. 腺苷A_(2A)受体拮抗剂Istradefylline水溶性结构类似物的合成研究[D].沈阳药科大学,2005.

[4]罗京京. 抗帕金森病药Istradefylline[J]. 药学进展,2004,12:574-575.

[5]Omar ME Abdel-Salam. Drug therapy for Parkinsons disease: An update[J]. World Journal of Pharmacology,2015,01:117-143.

研究背景及文献综述

伊曲茶碱是腺苷A2A受体拮抗剂药物,通过在纹状体以及苍白球上阻断该受体从而对于治疗帕金森氏病有一定疗效。伊曲茶碱对于人类重组腺苷A2A受体显示出很高的亲和性,对于人类重组腺苷A1、A3受体的亲和性很低。

伊曲茶碱(istradefylline,KW6002)作为一种新型选择性A2A受体拮抗剂,由日本协和发酵株式会社研发,于2013年3月在日本上市,商品名为ノウリアスト(NOURIAST),其规格为20mg,用于改善接受含有左旋多巴药物的帕金森患者中的疗效减退现象,2013年已向FDA提交申请。该品种在中国还未上市。

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