Oprozomib类似物的设计及合成文献综述

一、研究意义

虽然免疫抑制剂和蛋白酶体抑制剂的应用使多发性骨髓瘤治疗领域在过去 10 年取得了显著进展，但该疾病仍是预后差且 5 年存活率最低的癌症之一。多发性骨髓瘤目前仍不可治愈，甚至连有效地维持缓解都极为困难。复杂的临床表现、多样的治疗选择以及长期、大规模比较研究数据的缺乏导致这一疾病的治疗变得更加复杂。新一代治疗药物在疗效和耐受性方面均有显著提高，并且已通过加快审批通道进入市场，用于曾接受过多次既往治疗的患者，治疗复发性 / 难治性多发性骨髓瘤，但目前还未获得其完整的存活率数据。在基因组学领域，已开始对患者进行更加个体化的预后和治疗，然而这一领域还仅仅处于起步阶段。随着多发性骨髓瘤发生机制的进一步阐明以及竞争前研究合作的进一步加强，希望能够在这一治疗需求远远未被满足的领域快速研发出新一代靶向治疗药物。

二、研究内容

（1）设计合成抗多发性骨髓瘤的蛋白酶体抑制剂oprozomib衍生物。2）探究合成的最佳反应条件及途径。

三、文献综述

整体研究进展：泛素- 蛋白酶体系统广泛参与细胞的生命过程， 在肿瘤的发生和发展过程中起到重要作用， 目前已经成为肿瘤化学治疗的一个重要靶点， 其抑制剂具有潜在的抗肿瘤活性。蛋白酶体抑制剂根据其与蛋白酶体作用方式可分为共价型和非共价型抑制剂。共价型抑制剂抑制作用强， 发展较为迅速;非共价型抑制剂抑制作用较弱， 研究相对较少。

在真核细胞中泛素-蛋白酶体通路调节许多正常的细胞过程， 包括信号转导、 细胞周期调控、 转录调控、 炎症和凋亡蛋白质的降解和维护蛋白质体内稳态等［2-4］。 哺乳动物体内散装和错误折叠的蛋白在体内的水解途径主要是通过严格控制的 26S 蛋白酶体复合物降解， 其中靶蛋白经 E1、 E2 和 E3泛素化酶泛素化标记是 26S 蛋白酶体降解蛋白的前提。 一经识别， 展开和去泛素化的靶蛋白， 通过19S 调节颗粒转移至 20S 蛋白酶体核心颗粒内部的筒状结构中， 蛋白质降解通过具有亲核性的 N-末端的苏氨酸（THR1） 残基的 beta;-亚基进行催化。 尽管真核细胞 20S 蛋白酶体具有 7 个不同的双重对称 alpha;7beta;7beta;7alpha;7 层折叠复合物， 但在每个 beta;-环中只有 3 个 beta; 亚基 beta;1 亚基 （胱天蛋白酶样）、 beta;2 （类胰蛋白酶样） 和 beta;5 （类糜蛋白酶样） 具有蛋白水解活性。 通过小分子抑制剂中断 1 个或多个催化beta;-亚基能够破坏这种蛋白的降解过程从而影响人

类一些疾病， 如肿瘤、 炎症、 缺血性中风， 显示了蛋白酶体为一种重要的治疗靶标［5-8］。 蛋白酶体抑制剂能通过抑制蛋白酶体活性进而干扰和影响细胞原有的功能， 尤其对肿瘤细胞生长有明显的抑制作用。 FDA 最新批准上市的 Carfilzomib 是一种四肽基环氧骨架蛋白酶体抑制剂， 其不可逆地结合至20S 蛋白酶体苏氨酸 N-端活性部位， 从而发挥作用。 在体外， Carfilzomib 在实体和血液粒细胞中有抗增殖和凋亡活性。 在动物中， Carfilzomib 抑制蛋白酶体活性在血液和组织和在多发性骨髓瘤、 血液学和实体瘤模型中延迟肿瘤生长。

参考文献：

[1］ TANAKA K． The proteasome: Overview of structure and functions