以芳基硼酸片那醇酯化合物为底物的含氟化合物的合成及其表征文献综述

以芳基硼酸片那醇酯化合物为底物的含氟化合物的合成及其表征

由异核双原子形成的共价键往往比相应的由同核双原子形成的共价键强，而这种键能的差别被归为化学键离子键成分的增加。在这个基础上Pauling设计了一种度量分子中原子吸引电子能力的参数cp(电负性)，在这套参数中氟是电负性最大的元素，那么碳氟键是有机化学中最稳定的共价键就不难理解了[1]。正是由于这种稳定的特性造就了全氟化合物耐热，耐腐蚀的特性。对于第二周期的元素，从碳到氟范德华半径依次减小，主要原因是电子的屏蔽作用虽然逐渐增强，但核电核数的增加起了决定性的作用，电子受到原子核的吸引逐渐增强，结果氟原子最外层2p轨道的能量(-18.6eV)要比氢原子最外层1s轨道的能量还要低5eV。在有机化学中，氟是除氢之外最小的取代基团(rH=1.20，rF=1.47)[2]。

电子能量低，原子半径小使氟元素表现出一些比较独特的性质。分子轨道理论认为，原子轨道会组合成分子轨道的成键轨道和反键轨道，两种轨道都被电子填满时的能量要比不形成化学键时高[3]。氟氟键由于存在2p轨道电子间的斥力作用变得很不稳定(键能仍比碘单质大，DF2=37.7kcal/mole，DI2=36.1kcal/mole)，氟又可以和很多其他元素形成十分稳定的化学键，所以氟单质的制备异常困难。直到1886年，才由法国化学家Moissan第一次制得单质氟，这个结果轰动了法国科学院，成为当时世界化学领域的一个重大事件，他也因此获得1906年的诺贝尔化学奖[4]。由于氟原子电子的能量低，可极化性小，全氟化合物表现出不粘性、表面张力低、防水防油、折射率低等特性[5]，使全氟化合物广泛应用于各种特种材料中。全氟化的脂肪烃溶剂在室温下不与水和常规的有机溶剂互溶[6]，这种现象源于其他溶剂之间相互吸引使全氟化合物受到排斥而自成一相，因而也被称作憎氟效应(fluorophobiceffect)。这种特性很快被应用于反应物和催化剂的分离当中[7]。

相对于全氟化合物，在有机分子中选择性的引入氟原子或含氟基团常常可以使化合物表现出比较特异的生理活性[8]。Peters首先阐明了氟代乙酸乙酯在Krebs循环中的致毒机理。1954年，Fried成功合成了a-氟化醋酸可的松，并证实该化合物比相应的醋酸可的松作为糖皮质激素的消炎活性高10-12倍，第一次向人们展示了向分子的特定位置引入氟原子可提高其生物活性[9]。1957年5-氟尿嘧啶的合成实现了癌症治疗的历史性突破，再次证实了有机分子中引入氟原子的优越性[10]。现在通过引入氟原子或含氟基团来提高药物分子的生物活性已经成为药物筛选的一种常规手段。近年来，含氟药物不断问世，如Fluoxetine(抗忧郁)，Ciprofloxacin(抗菌)，Efavirenz(抗艾滋病)，Gemcitabine(抗乳腺癌)(Scheme1-1)等等。据估计，目前上市的药物中，20%的医药和30-40%的农药含氟[11]。

Scheme1-1

氟可以在很多方面影响化合物的生物活性，例如可以增加分子对新陈代谢的稳定性(Scheme1-2)[12]。胆固醇吸收抑制剂Ezetimib是在活性化合物SCH48461的基础上，通过将易被氧化的苯环和容易脱甲基的甲氧基用氟原子取代和替换，提高了生物活性[12]。

Scheme1-2

氟原子的引入也可以改变分子的脂溶性和酸碱性[13]，增强分子的生理化学特性，吸收，分布，新陈代谢和排泄性质。利用含氟取代基易于指向接受位置电正性区域(如蛋白质中天冬氨酸和谷氨酸的酰胺侧链及精氨酸的胍侧链)的性质，可以增加结合的效果和选择性[14]。